[发明专利]替比培南酯的制备方法

权利要求书

1.替比培南酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤S1：将1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核加入二异丙基乙胺中，-20~-25℃下搅拌反应，反应结束后加入纯水，升温至0~5℃，过滤，滤饼用乙腈水溶液洗涤，干燥，得到中间体Ⅰ；

步骤S2：所述中间体Ⅰ依次与正丁醇水溶液、钯炭催化剂和碳酸氢钠混合，在氢气压力1MPa、25~30℃、转速500r/min的条件下反应，反应结束后，过滤，滤液调节至pH为5~6，分液，得到水相和正丁醇相，所述水相中加入丙酮，5~10℃下搅拌析晶，过滤，干燥，得到中间体Ⅱ；

所述正丁醇水溶液中正丁醇与水的体积比为3：1，

步骤S2中所述中间体Ⅰ、钯炭催化剂和碳酸氢钠的质量比为1：0.08~0.1：1.2，

步骤S3：将所述中间体Ⅱ与特戊酸氯甲酯混合后依次加入二异丙基乙胺、二甲基甲酰胺和相转移催化剂，35℃下反应，反应结束后，降至25℃，加入乙酸乙酯水溶液搅拌并调节pH为酸性，分液，得到第一水层和第一乙酸乙酯层；所述第一水层加入乙酸乙酯搅拌并调节pH为弱碱性，二次分液，得到第二水层和第二乙酸乙酯层，所述第二水层采用丙烯酸乙酯萃取一次，得到第三乙酸乙酯层，将所述第二乙酸乙酯层和第三乙酸乙酯层合并，依次用2.5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次，然后采用硫酸镁干燥、脱色，过滤，所得滤饼在5~10℃下加入盐酸溶液，搅拌后过滤，滤饼干燥，无水乙醇精制，得到中间体Ⅲ；

所述调节pH为酸性是用盐酸调节pH为3~4，所述调节pH为弱碱性是用碳酸氢钠调节pH为7~8，

步骤S4：所述中间体Ⅲ与2wt%碳酸氢钠水溶液混合后加入乙酸乙酯，搅拌，反应结束后分液，得到水层和乙酸乙酯层，所述乙酸乙酯层干燥、浓缩，然后加入丙酮溶解，加入异丙醚析晶，过滤，滤饼干燥，得到替比培南酯。

2.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐和1β-甲基碳青霉烯双环母核的摩尔比为1.2~1.3：1。

3.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为2：3。

4.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述水相中加入丙酮是在所述水相中加入所述水相的体积3~6倍的丙酮。

5.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。

6.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：所述中间体Ⅱ、特戊酸氯甲酯和相转移催化剂的的质量比为1：1.2~1.3：0.01~0.02，所述中间体Ⅱ和二异丙基乙胺的质量体积比为1g：5~6ml，所述中间体Ⅱ和二甲基甲酰胺的质量体积比为1g：0.8~0.9ml。

7.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于：步骤S2所述滤液调节至pH为5~6是用4mol/l盐酸调节pH为5.4~5.6。