[发明专利]一种合成N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸酯的方法

摘要

本发明公开了一种合成N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸酯的方法。以N‑取代‑4‑哌啶酮为原料，与亚磷酸三芳酯、卤素和有机碱反应将羰基转变成烯基卤，接着与异丙基氯化镁‑氯化锂和烷氧基硼酸酯反应得到N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸酯。该方法原料易得，操作简便，产品纯度高，避免了以往方法需要超低温和钯催化偶联，具有潜在成本和路线优势，提高了该类产品的市场竞争力。

主权项

一种合成N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步、将N‑取代‑4‑哌啶酮、亚磷酸三芳酯和有机碱溶解于二氯甲烷溶剂中，控温‑25℃至‑15℃，滴加卤素的二氯甲烷溶液，保温搅拌反应；反应完毕后，蒸馏溶剂，随后加入冷95%乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入甲苯和水分层，甲苯层饱和食盐水洗涤，旋干有机溶剂溶剂得到N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑卤；所述N‑取代‑4‑哌啶酮中，N上取代基选自Boc、Cbz、甲基、乙基、异丙基或苄基；亚磷酸三芳酯选自亚磷酸三苯酯，亚磷酸三(4‑乙基苯)酯或亚磷酸三(4‑异丙基苯)酯；有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺；第二步、将异丙基氯化镁‑氯化锂加入四氢呋喃或2‑甲基四氢呋喃，控温‑15℃至0℃，滴加N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑卤，加入完毕搅拌1‑2小时，交换结束后，接着加入烷氧基硼酸酯，随后保持0℃至80℃反应；降温，加入5‑15%盐酸水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯分层，有机层饱和食盐水洗，有机层蒸干后，加入混合溶剂打浆后得到N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸酯纯品，GC和核磁纯度98%以上，两步收率：55‑63%；所述烷氧基硼酸酯选自甲氧基硼酸频哪醇酯、异丙氧基硼酸频哪醇酯、甲氧基硼酸新戊二醇酯或异丙氧基硼酸新戊二醇酯。