[发明专利]一种合成N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法，属于药物中间体合成领域。

背景技术

在新药研发领域里，钯催化的Suzuki偶联反应在文献和专利中应用日益增多。其中以哌啶类结构单元药物活性中间体也较为常见，例如I型钠氢交换剂(简称NHE-1)抑制剂1以及脂肪酸酰胺水解酶(简称FAAH)抑制剂2等。这些化合物的合成通常都采用N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯钯催化偶联后，再氢化得到所需的哌啶结构单元。

目前，N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的合成主要为：从N-取代-4-哌啶酮，超低温下与LDA或LiHMDS以及PhNTf2反应先生成烯基三氟甲磺酸酯，柱层析分离后，接着在钯催化下与联硼酯偶联再次柱层析后得到产品。

上述方法存在以下缺点：需要超低温，同时采用价格较贵的金属钯进行偶联，纯化需要柱层析，这些都限制了合成工艺的放大生产。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法。以N-取代-4-哌啶酮为原料，与P(OR)₃、X₂和有机碱反应将羰基转变成烯基卤，接着与i-PrMgCl-LiCl和烷氧基硼酸酯反应后得到粗品，混合溶剂打浆后得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯纯品，GC和核磁纯度98%以上。

一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：

第一步：将N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯和有机碱溶解于二氯甲烷溶剂中，控温-25℃至-15℃，滴加卤素，保温搅拌反应。反应完毕后，蒸馏溶剂，随后加入冷95%乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入甲苯和水分层，甲苯层饱和食盐水洗涤，旋干有机溶剂溶剂得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤；

第二步：将异丙基氯化镁-氯化锂加入无水醚类溶剂，控温-15℃至0℃，滴加N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤，加入完毕搅拌1-2小时，交换结束后，接着加入烷氧基硼酸酯，随后保持0℃至80℃反应。降温，加入5-15%盐酸水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯分层，有机层饱和食盐水洗，有机层蒸干后，加入混合溶剂打浆后得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯纯品，GC和核磁纯度98%以上，两步收率：55-63%。

进一步地，在上述技术方案中，第一步N-取代-4-哌啶酮中，N上取代基选自Boc、Cbz、甲基、乙基、异丙基或苄基。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，亚磷酸三芳酯选自亚磷酸三苯酯，亚磷酸三(4-乙基苯)酯或亚磷酸三(4-异丙基苯)酯。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，卤素选自溴素或碘。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，第一步中，N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯、有机碱与卤素当量比为1:1-2.5:1-5:1-2.5。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，无水醚类溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，烷氧基硼酸酯选自甲氧基硼酸频哪醇酯、异丙氧基硼酸频哪醇酯、甲氧基硼酸新戊二醇酯或异丙氧基硼酸新戊二醇酯。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤、异丙基氯化镁-氯化锂与烷氧基硼酸酯当量比为1:1-1.5:1-2。

在上述技术方案中，在上述技术方案中，第二步中，混合溶剂选自正庚烷或正己烷与乙醇按照不同比例混合。

发明的有益效果

该方法原料易得，无需柱层析，操作简便，产品纯度高，避免了以往方法需要超低温和钯催化偶联，具有潜在成本和路线优势，更适合工业化生产，有利于提高该类产品的市场竞争力。

具体实施方案

实施例1

N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：