[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。在乙炔钠四氢呋喃溶液中加入Salen Co(Ⅲ)，滴加环氧氯丙烷反应，产物滴加到氰化钠水溶液中反应，得到产物并滴加到甲醇中，通过氯化氢气体，制得(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)；以二氯甲烷为溶剂，加入化合物(Ⅲ)与叔丁基二甲基氯硅烷，制得化合物(Ⅳ)，将化合物(Ⅳ)滴加在次氯酸钠水溶液中制得6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯(Ⅴ)；以2-甲基四氢呋喃为溶剂，与三苯基膦，制得(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)。本发明原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。

主权项

一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)在质量百分比为30～40％的乙炔钠四氢呋喃溶液中加入Salen Co(Ⅲ)，滴加环氧氯丙烷，反应12‑24小时，得到(2R)‑1‑氯‑2‑羟基‑4‑戊炔(Ⅰ)，乙炔钠与Salen Co(Ⅲ)的摩尔比为1:0.0005～0.001，乙炔钠与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～1.1；2)将(2R)‑1‑氯‑2‑羟基‑4‑戊炔(Ⅰ)滴加到20％的氰化钠水溶液中，30℃反应4‑8小时，得到(2R)‑1‑氰基‑2‑羟基‑4‑戊炔(Ⅱ)，(2R)‑1‑氯‑2‑羟基‑4‑戊炔与氰化钠的摩尔比为1：1～1.05；3)将(2R)‑1‑氰基‑2‑羟基‑4‑戊炔(Ⅱ)滴加到甲醇中，通过氯化氢气体，0～5℃反应5‑10小时，制得(3R)‑羟基‑5‑辛炔酸甲酯(Ⅲ)；4)以二氯甲烷为溶剂，加入(3R)‑羟基‑5‑辛炔酸甲酯(Ⅲ)与叔丁基二甲基氯硅烷，反应3‑5小时，制得(R)‑3‑[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]‑5‑辛炔酸甲酯(Ⅳ)，(3R)‑羟基‑5‑辛炔酸甲酯(Ⅲ)与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：1～1.05；5)在有效氯含量为10～13％的次氯酸钠水溶液中滴加(R)‑3‑[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]‑5‑辛炔酸甲酯(Ⅳ)，制得6‑氯‑(R)‑(+)‑3‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑5‑氧代‑己酸甲酯(Ⅴ),(R)‑3‑[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]‑5‑辛炔酸甲酯(Ⅳ)与次氯酸钠水溶液的质量比为1:5～10；6)以2‑甲基四氢呋喃为溶剂，加入6‑氯‑(R)‑(+)‑3‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑5‑氧代‑己酸甲酯与三苯基膦，60～80℃反应5‑10小时，制得(3R)‑叔丁基二甲硅氧基‑5‑氧代‑6‑三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)。6‑氯‑(R)‑(+)‑3‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑5‑氧代‑己酸甲酯与三苯基膦的摩尔比为1:1～1.1。