[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)是合成瑞舒伐他汀的关键中间体(CurrentOrganicChemistry,2010,14,816-845)。Konoike等(JP06135975)通过以甲基三苯基溴化膦为原料，NaH为拔氢试剂，DMSO为溶剂，经过Witting反应合成了Ⅵ，甲基三苯基溴化膦价格贵、用量大，NaH使用危险。Niddam-Hildesheim等(WO2006017357)以四氢呋喃为溶剂，通过正丁基锂拔氢在-78℃下经过Witting反应合成了Ⅵ。林文清等(CN101735272)以氯乙烯为原料，制备格氏试剂，经过开环、取代、醇解、羟基保护、氧化、氯甲酸甲酯酰化、Witting反应等七步反应合成了Ⅵ，反应涉及格氏反应，氧化反应等易燃、易爆工艺。林文清等(CN2011124050，WO2011124050，US20120310000)以氯乙烯为原料，制备格氏试剂与手性环氧氯丙烷反应，经过开环、取代、醇解、羟基保护、加成、氧化制备6位取代的(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯，然后与三苯基膦反应制备Ⅵ，反应同样涉及易燃、易爆的格氏反应，并且格氏试剂与手性环氧氯丙烷反应选择性差、烯烃的加成存在马氏加成的副产物，最后氧化反应废水量大等缺点。文献(J.Org.Chem,59(25),7849-7854以酸酐化合物经过拆分制备Ⅵ，该方法使用的原料酸酐化合物价格昂贵、拆分所剩的另一部分对映异构体不能使用，生产成本高。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法是：

(1)在质量百分比为30～40％的乙炔钠四氢呋喃溶液中加入SalenCo(Ⅲ)，滴加环氧氯丙烷，反应12-24小时，得到(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)，乙炔钠与SalenCo(Ⅲ)的摩尔比为1:0.0005～0.001，乙炔钠与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～1.1；(2)将(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔(Ⅰ)滴加到20％的氰化钠水溶液中，30℃反应4-8小时，得到(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)，(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔与氰化钠的摩尔比为1：1～1.05；(3)将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔(Ⅱ)滴加到甲醇中，通过氯化氢气体，0～5℃反应5-10小时，制得(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)。(4)以二氯甲烷为溶剂，加入(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)与叔丁基二甲基氯硅烷，反应3-5小时，制得(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)，(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：1～1.05；(5)在有效氯含量为10～13％的次氯酸钠水溶液中滴加(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)，制得6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯(Ⅴ)。(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-辛炔酸甲酯(Ⅳ)与次氯酸钠水溶液的质量比为1:5～10。(6)以2-甲基四氢呋喃为溶剂，加入6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯与三苯基膦，60～80℃反应5-10小时，制得(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)。6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯与三苯基膦的摩尔比为1:1～1.1。

所述的SalenCo(Ⅲ)的结构式为

本发明原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。

具体实施方式

本发明反应方程式如下：

实施例1