[发明专利]二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法

摘要

本发明涉及一种用于防治细菌感染病的化合物二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法。所述合成方法以价廉易得的谷氨酸内酰胺为原料，经十二步反应，以较高的总收率完成了二氮杂双环辛酮硫酸单酯的化学合成。本发明所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成新方法，其制备方法简便，中间体稳定，环保经济，反应容易控制。

主权项

一种二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，原料2谷氨酸内酰胺在缩合剂的作用下和胺反应1‑10小时得到化合物3，反应温度为0℃‑50℃，谷氨酸内酰胺和胺的摩尔比为1:1‑5；(2)在有机溶剂中，化合物3和氨基保护试剂反应1‑20小时，得到化合物4，反应温度为0℃‑50℃，化合物3和氨基保护试剂的摩尔比为1:1‑5；(3)在有机溶剂中，化合物4在碱的作用下与三甲基碘化亚砜反应1‑30小时，得到化合物5，反应温度为0℃‑50℃，化合物4、三甲基碘化亚砜和碱的摩尔比为1:1‑5:1‑5；(4)在有机溶剂中，化合物5在酸的作用下发生关环反应，反应1‑20小时得到化合物6，反应温度为50‑100℃，化合物5和酸的摩尔比为1:0.01‑1；(5)在有机溶剂中，化合物6和还原剂反应1‑10小时，得到还原产物化合物7，反应温度为‑20℃‑30℃，化合物6和还原剂的摩尔比为1：1‑5；(6)在有机溶剂中，化合物7和磺酰化试剂反应1‑15小时，得到化合物8，反应温度为‑20℃‑50℃，化合物7和磺酰化试剂的摩尔比为1：1‑5；(7)在有机溶剂中，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺反应1‑20小时，得到化合物9，反应温度为0℃‑50℃，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺的摩尔比为1：1‑5；(8)在有机溶剂中，化合物9在酸作用下反应1‑10小时，脱除Boc保护基得到化合物10，反应温度为0℃‑40℃，化合物9和酸的摩尔比为1：1‑5；(9)在有机溶剂中，化合物10和三光气反应1‑8小时，得到化合物11，反应温度为0℃‑50℃，化合物10和三光气的摩尔比为1:1‑5；(10)在混合溶剂中，化合物11在催化剂作用下和氢气反应1‑30小时，得到化合物12，反应温度为0℃‑60℃，化合物11和催化剂的摩尔比为1：0.01‑1；(11)在有机溶剂中，化合物12和三氧化硫吡啶反应10‑48小时，再与Bu4NHSO4反应，得到化合物13，反应温度为0℃‑50℃，化合物12和三氧化硫吡啶的摩尔比为1:1‑10；(12)在有机溶剂中，化合物13和碱反应1‑10小时，得到产物1二氮杂双环辛酮硫酸单酯,反应温度为0℃‑30℃，化合物13和碱的摩尔比为1：1‑5；所述产物1、原料2以及化合物3‑13分别具有以下结构：步骤(1)中所述胺为叔丁胺或苄胺，所述缩合剂为2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑四甲基脲六氟磷酸酯、2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑四甲基脲六氟磷酸或碳二亚胺类缩合剂；步骤(6)中所述磺酰化试剂为苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯或甲磺酰氯；步骤(8)中所述酸为氯化铱二聚物，三氟乙酸，盐酸，对甲苯磺酸,硫酸或硝酸；产物1结构式中的B选自Na+、Li+或K+。