[发明专利]二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，特别是涉及二氮杂双环辛酮硫酸单酯及其类似物的合成方法。

背景技术

自上世纪40年代使用第一个β-内酰胺类抗生素—青霉素以来，细菌对临床上广泛应用的抗生素的耐药性问题已成为临床治疗的一大威胁。多年来，人们试图从多方面寻找解决细菌产酶耐药性问题的方案，其中β-内酰胺酶抑制剂的作用机制是与细菌产生的β-内酰胺酶结合，使之灭活，从而使细菌失去对β-内酰胺类抗生素的耐药性。这类酶抑制剂与不耐酶的β-内酰胺类抗生素联合应用，充分发挥了原有抗生素的抗菌作用，这是提高β-内酰胺类抗生素疗效的重要手段。

二氮杂双环辛酮硫酸单酯是新型β-内酰胺酶抑制剂，它的抑酶谱比他唑巴坦，舒巴坦和克拉维酸广。阿特维斯与阿斯利康联合研发了头孢他啶和阿维巴坦的复方制剂，供注射使用，2015年首次在美国上市，阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯。它是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，对多数嗜氧及厌氧的革兰氏阳性菌(G+)和革兰氏阴性菌(G-)均有杀菌作用，适用于复杂腹腔内感染和复杂尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎。

阿斯利康在其专利WO2012172368中公开了该化合物的合成方法，见合成路线1。他们以全保护的a-羰基脯氨酸为原料,通过十一步反应合成二氮杂双环辛酮硫酸单酯1。该路线在合成中间体18时会产生两个异构体，较难分离，并影响最终收率。

WO2012086241公开了以化合物21为原料,通过十一步反应合成二氮杂双环辛酮硫酸单酯1的方法，见合成路线2，该路线在合成中间体22时会产生两个异构体，较难分离，并影响最终收率。

WO2014135930也公开了二氮杂双环辛酮硫酸单酯1的合成方法，见合成路线3，该方法采用与专利WO2012086241相同的方法合成化合物28，化合物20的合成采用氨水复合物，降低成本。该路线的前面部分与专利WO2012086241相同，因此，在合成中间体22时会产生两个异构体，较难分离，并影响最终收率。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供一种二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法。

为实现上述发明目的，具体技术方案如下：

一种二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法，合成路线如下：

所述合成方法包括以下步骤：

(1)在有机溶剂中，谷氨酸内酰胺2在缩合剂的作用下和胺反应2-10小时得到化合物3，反应温度为0℃-50℃，谷氨酸内酰胺2和胺的摩尔比为1.0:1.0-5；

(2)在有机溶剂中，化合物3和氨基保护试剂反应1-20小时，得到化合物4，反应温度为0℃-50℃，化合物3和氨基保护试剂的摩尔比为1.0:1-5；

(3)在有机溶剂中，化合物4在碱的作用下与三甲基碘化亚砜反应1-30小时，得到化合物5，反应温度为0℃-50，化合物4、三甲基碘化亚砜和碱的摩尔比为1.0:1.0-5:1.0-5；

(4)在有机溶剂中，化合物5在酸的作用下发生关环反应，反应1-20小时得到化合物6，反应温度为室温-50℃，化合物5和酸的摩尔比为1.0:0.01-1；

(5)在有机溶剂中，化合物6和还原剂反应1-10小时，得到还原产物化合物7，反应温度为-20-30℃，化合物6和还原剂的摩尔比为1.0：1.0-5；

(6)在有机溶剂中，化合物7和磺酰氯反应1-15小时，得到化合物8，反应温度为-20℃-50℃，化合物7和磺酰氯的摩尔比为1.0：1.0-5；

(7)在有机溶剂中，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺反应1-20小时，得到化合物9，反应温度为0℃-50℃，化合物8和苄氧基胺或Boc保护的苄氧基胺的摩尔比为1.0：1.0-5；

(8)在有机溶剂中，化合物9在酸作用下反应1-10小时，脱除Boc保护基得到化合物10，反应温度为0℃-40℃，化合物9和酸的摩尔比为1.0：1.0-5；

(9)在有机溶剂中，化合物10和三光气反应1-8小时，得到得到化合物11，反应温度为0℃-50℃，化合物10和三光气的摩尔比为1.0:1.0-5；