[发明专利]一种瑞他莫林合成方法

摘要

本发明提出了一种瑞他莫林合成方法，以一个片断以截短侧耳素为起始原料，与对甲苯磺酰氯进行缩合反应得到PLM‑TS，另一个片断以托品醇为原料与甲磺酰氯反应得到TRP‑MS，TRP‑MS以水为溶剂与乙基磺原酸钾进行取代反应后与硫酸酸化得到中间体TRP‑XAN，TRP‑XAN在乙醇NaOH溶液中水解再与硫酸酸化得到中间体TRP‑THI，两个片断TRP‑THI与PLM‑TS在碱性条件下进行缩合反应得到最终产物瑞他莫林。本发明提供的一种瑞他莫林合成方法，简便、对环境友好、易于控制各步中间体质量，并适合于工业化生产的瑞他莫林合成工艺。

主权项

一种瑞他莫林合成方法，其特征在于：一个片断以截短侧耳素为起始原料，与对甲苯磺酰氯进行缩合反应得到PLM‑TS；另一个片断以托品醇为原料与甲磺酰氯反应得到TRP‑MS，TRP‑MS以水为溶剂与乙基磺原酸钾进行取代反应后与硫酸酸化得到中间体TRP‑XAN，TRP‑XAN在乙醇NaOH溶液中水解再与硫酸酸化得到中间体TRP‑THI；两个片断TRP‑THI与PLM‑TS在碱性条件下进行缩合反应，得到瑞他莫林；具体包括如下合成步骤：步骤a：将起始原料截短侧耳素（PLM）与对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷溶液中，在10‑40℃下滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续反应2‑6小时，TLC监测反应完全后，反应液用依次用水，饱和食盐水洗涤，有机相旋干，加入有机溶剂e进行重结晶，过滤干燥得到中间体PLM‑TS，其中，PLM、对甲苯磺酰氯、三乙胺的物质的量比为1:1.1~1.3: 1.1~1.3，PLM与二氯甲烷质量体积比为1:5，有机溶剂e是指无水乙醇或80%~95%乙醇，所指的浓度为质量百分比；步骤b：将托品醇与有机碱f溶于二氯甲烷溶液中，降温至‑10~0℃，氮气保护下滴加甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，保持此温度继续反应2‑6小时，TLC监测反应完全后，加入10%的碳酸钾溶液淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋干有机溶剂，用有机溶剂g重结晶，过滤，干燥得到中间体TRP‑MS，其中，托品醇、有机碱f、甲基磺酰氯的物质的量比为1:1.1~1.3: 1.1~1.3，托品醇与二氯甲烷的质量体积比为1:5，有机碱f是指三乙胺，二异丙基乙胺的一种；有机溶剂g是正己烷、环己烷以及体积比为1:10为乙酸乙酸与正己烷混合物中的一种；步骤C：分别将托品醇甲磺酸酯（TRP‑MS）、乙基磺原酸钾溶于水，室温25±5℃将乙基磺原酸钾的水溶液倒入至TRP‑MS的水溶液中进行反应，2‑3小时后，TLC监测反应完全，过滤，滤饼溶于二氯甲烷溶液中，用5%的NaOH溶液洗涤，分出有机相旋干，加入有机溶剂h溶解，向h溶液中滴加硫酸调pH值至6‑7，析出固体，过滤，干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的盐（TRP‑XAN），其中，托品醇甲磺酸酯（TRP‑MS）与乙基磺原酸钾的物质的量比为1:1.3~1.5，托品醇甲磺酸酯（TRP‑MS）与反应溶剂水的质量体积比为1:6；步骤d：将托品醇乙基磺原酸酯的盐（TRP‑XAN）溶于无水乙醇中，加入NaOH固体，30‑50℃下进行水解反应，1‑2小时后TLC监测反应完全，滴加硫酸调pH值至1‑2，过滤，溶液旋干得到白色固体，用有机溶剂k进行重结晶得到巯基托品醇盐（TRP‑THI），其中，TRP‑XAN与NaOH的物质的量比为1:3，TRP‑XAN与无水乙醇的质量体积比为1：5；步骤e：将TRP‑THI、碳酸钾、PLM‑TS溶于有机溶剂L中，在 35‑50℃的温度下反应12‑24 小时，TLC监测反应完全，过滤，滤液旋干后加乙酸乙酯和水，用盐酸调pH值至6‑7，分出有机相，再用1%的盐酸水萃取有机相，水相用NaOH溶液调pH值至9‑10，乙酸乙酯萃取，旋干乙酸乙酯，用有机溶剂q重结晶得到最终产物瑞他莫林，其中，TRP‑XAN、碳酸钾的物质的量比为1:3，TRP‑THI、PLM‑TS的物质的量比为1:1.1~1.3，TRP‑THI、有机溶剂L的物质的量比为1:5。