[发明专利]一种瑞他莫林合成方法

权利要求书

1.一种瑞他莫林合成方法，其特征在于：

以一个片断以截短侧耳素为起始原料，与对甲苯磺酰氯进行缩合反应得到PLM-TS；

另一个片断以托品醇为原料与甲磺酰氯反应得到TRP-MS，TRP-MS以水为溶剂与乙基磺原酸钾进行取代反应后与硫酸酸化得到中间体TRP-XAN，TRP-XAN在乙醇NaOH溶液中水解再与硫酸酸化得到中间体TRP-THI；

两个片断TRP-THI与PLM-TS在碱性条件下进行缩合反应，得到瑞他莫林。

2.根据权利要求1所述的一种瑞他莫林合成方法，其特征在于,包括如下合成步骤：

步骤a：将起始原料截短侧耳素（PLM）与对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷溶液中，在a-b℃下滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续反应c-d小时，TLC监测反应完全后，反应液用依次用水，饱和食盐水洗涤，有机相旋干，加入有机溶剂e进行重结晶，过滤干燥得到中间体PLM-TS，

其中，PLM：对甲苯磺酰氯：三乙胺=1:1.1~1.3:1.1~1.3（物质的量比），PLM与二氯甲烷质量体积比为1:5；

步骤b：将托品醇与有机碱f溶于二氯甲烷溶液中，降温至-10~0℃，氮气保护下滴加甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，保持此温度继续反应c-d小时，TLC监测反应完全后，加入10%的碳酸钾溶液淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋干有机溶剂，用有机溶剂g重结晶，过滤，干燥得到中间体TRP-MS，

其中，托品醇：有机碱f：甲基磺酰氯=1:1.1~1.3:1.1~1.3（物质的量比），托品醇与二氯甲烷的质量体积比为1:5；

步骤C：分别将托品醇甲磺酸酯（TRP-MS）、乙基磺原酸钾溶于水，室温25±5℃将乙基磺原酸钾的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中进行反应，2-3小时后，TLC监测反应完全，过滤，滤饼溶于二氯甲烷溶液中，用5%的NaOH溶液洗涤，分出有机相旋干，加入有机溶剂h溶解，向h溶液中滴加酸i调pH值至6-7，析出固体，过滤，干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的盐（TRP-XAN），

其中，托品醇甲磺酸酯（TRP-MS）：乙基磺原酸钾=1:1.3~1.5（物质的量比），托品醇甲磺酸酯（TRP-MS）与反应溶剂水的质量体积比为1:6；

步骤d：将托品醇乙基磺原酸酯的盐（TRP-XAN）溶于无水乙醇中，加入NaOH固体，30-50℃下进行水解反应，1-2小时后TLC监测反应完全，滴加酸i调pH值至1-2，过滤，溶液旋干得到白色固体，用有机溶剂k进行重结晶得到巯基托品醇盐（TRP-THI），

其中，TRP-XAN：NaOH=1:3（物质的量比），TRP-XAN与无水乙醇的质量体积比为1：5；

步骤e：将TRP-THI、碳酸钾、PLM-TS溶于有机溶剂L中，在温度m-n℃下反应o-p小时，TLC监测反应完全，过滤，滤液旋干后加乙酸乙酯和水，用盐酸调pH值至6-7，分出有机相，再用1%的盐酸水萃取有机相，水相用NaOH溶液调pH值至9-10，乙酸乙酯萃取，旋干乙酸乙酯，用有机溶剂q重结晶得到最终产物瑞他莫林，

其中，TRP-XAN：碳酸钾=1:3（物质的量比），TRP-THI：PLM-TS=1:1.1~1.3（物质的量比），TRP-THI：有机溶剂L=1:5（物质的量比）。

3.根据权利要求2所述的一种瑞他莫林合成方法，其特征在于：

步骤a中，反应温度a-b℃是指10-40℃，有机溶剂e是指无水乙醇、95%的乙醇~80%的乙醇，所指的浓度为质量百分比。

4.根据权利要求2所述的一种瑞他莫林合成方法，其特征在于：

步骤a、b中，所指的反应时间c-d小时为2-6小时。

5.根据权利要求2所述的一种瑞他莫林合成方法，其特征在于：

步骤b中，有机碱f是指三乙胺，二异丙基乙胺的一种；有机溶剂g是正己烷、环己烷、乙酸乙酸与正己烷混合物（体积比为1:10）中的一种。

6.根据权利要求2所述的一种瑞他莫林合成方法，其特征在于：

步骤c中，所用的有机溶剂h是指丙酮、无水乙醇、异丙醇中的一种。

7.根据权利要求2所述的一种瑞他莫林合成方法，其特征在于：

步骤c、d中，所用的酸i是指盐酸、硫酸、酒石酸、柠檬酸中的一种。