[发明专利]一种瑞他莫林合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药类抗生素，特别是指一种瑞他莫林合成方法。

背景技术

瑞他莫林是由GSK公司开发的截短侧耳素类抗生素，2007年4月，葛兰素吏克公司的瑞他莫林软膏被FDA批准上市，主要用于金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌感染引起的脓疱性皮炎的治疗，是第一个用于人类的截短侧耳素类抗生素，目前尚未在国内上市，已有包括进口在内的多家药厂申报申请注册，其社会福祉和经济价值可见一斑。

目前瑞他莫林的主要合成路线有：

合成路线一(原研化合物专利98812731.8)：

葛兰素史克下属公司史密丝克莱恩比彻姆有限公司在中国申请的授权公开号为CN1205211C的化合物专利中的合成路线：

P64(实例50)：

路线以托品醇(TRP)为起始原料，无水四氢呋喃为反应溶剂，三苯基磷及偶氮二甲酸二异丙酯为催化剂，在氩气保护下与硫代乙酸反应得到巯基托品醇(TRP-THI)，TRP-THI经纯化处理后，用乙醇作溶剂，叔丁醇钾为缚酸剂，在氩气保护下与截短侧耳素(PLM-TS)反应生成目标产物瑞他莫林粗品，经简单后处理后，用硅胶柱色谱进行分离纯化得到产品瑞他莫林(RTa)，文献报道总收率17％。

该路线虽为原研专利路线，但产品收率低（17%），且工艺过程中用到大量安全性低的溶剂乙醚，其中TRP-THI的制备转化率低，催化剂三苯基磷及偶氮二甲酸二异丙酯在后处理中不易除去，环境污染大，且终产品需过柱纯化处理，操作繁琐，耗时长，不能适应工业化生产。

P70（实例58）：

该路线是葛兰素史克原研化合物专利的另一路线，路线以托品醇（TRP）为起始原料，与甲基磺酰氯反应得到托品醇甲磺酸酯（TRP-MS），TRP-MS以乙醇为溶剂，甲醇钠为缚酸性，与巯基截短侧耳素（PLM-THI）反应得到目标产物瑞他莫林粗品，经简单后处理后，用硅胶柱色谱进行分离纯化得到产品瑞他莫林（RTa），文献报道总收率为27%。

该路线最后一步反应时间特别长，需要三至四天，且终产品需过柱纯化处理，操作繁琐，耗时长，不适应工业化生产。

瑞他莫林合成路线二

该路线分两片断进行修饰，第一个片断以托品醇(TRP)为起始原料，二氯甲烷为反应溶剂，三乙胺为缚酸剂，氮气保护下与甲磺酰氯反应生成中间体托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)，TRP-MS在甲苯中与乙基磺原酸钠反应生成托品醇乙基磺原酸酯(TRP-XAN)，TRP-XAN以乙醇为溶剂，氢氧化钠为催化剂，氮气保护下水解得到巯基托品醇(TRP-THI)；第二个片断以截短侧耳素(PLM)为起始原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，氮气保护下与甲磺酰氯反应生成中间体截短侧耳素甲磺酸酯(PLM-MS)；最后PLM-MS与TRP-THI在水与二氯甲烷两相溶剂中，以四丁基硫酸氢铵为相转移催化剂，氢氧化钠为缚酸剂，氮气保护下反应生成目标产物RTa。

原研改进的制备路线针对原研化合物专利路线进行了改进，将托品醇制备巯基托品醇由原来的一步反应分解成了三步反应，虽然可以避免磷酸三苯酯（TPP）和二甲基二异丁酯的使用，产率也有所提高，但是其中TRP-XAN与TRP-THI都是未经纯化直接进行下一步反应，对于中间体的质量没有保障，从而也会影响最终产物的纯度，应用于药品有巨大隐患，不利于药品申报。

合成路线三：(梯瓦制药公司专利WO2010056855)

瑞他莫林合成路线三

该路线分两片断进行修饰，第一个片断以截短侧耳素(PLM)为起始原料，在溶剂甲基异丁基酮中与对甲苯磺酰氯反应得到截短侧耳素对甲苯磺酸酯(PLM-TS)，PLM-TS在四氢呋喃溶液中与硫代乙酸钾作用得到截短侧耳素硫代乙酸酯(PLM-SAC)，PLM-SAC以四氢呋喃为溶剂在乙二胺催化作用下氨解得到巯基截短侧耳素(PLM-THI)，第二个片断以托品醇(TRP)为起始原料，甲基异丁基酮为反应溶剂，三乙胺为缚酸剂，氮气保护下与甲磺酰氯反应生成中间体托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)，最后PLM-THI以四氢呋喃为溶剂，乙二胺为缚酸剂与TRP-MS反应得到目标产物RTa。

该路线以截短侧耳素为起始原料进行了多步反应，因截短侧耳素结构中有多个反应位点，在不同条件下的多步反应中或多或少会参与反应而生成多个副产物，不利用最终产品质量的控制，且PLM-THI不稳定，容易氧化，不利于生产控制。