[发明专利]用于合成醋酸乌利司他及其4′‑乙酰基类似物的工业化方法

摘要

本发明涉及使用式(II)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基)作为原料合成式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或乙酰基)的新方法以及该方法的中间体。

主权项

用于合成式(I)的化合物的方法，其中R的定义是二甲氨基或乙酰基，其特征在于，a)使式(II)的化合物,式(II)中R的定义是二甲氨基或2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基,与2‑15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下，在醚或甲醛缩醛类溶剂或其混合物中，在‑78～‑20℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应，然后在卤代溶剂中，在70％高氯酸的存在下，在‑78～0℃的温度下用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物的17位上的羟基乙酰化,式(IV)中R的定义如对式(I)所述的,然后使得到的式(I)的化合物在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶，式(I)中，R的定义是二甲氨基或乙酰基；或者b)在室温下，在咪唑的存在下，在卤代溶剂、四氢呋喃或甲苯中，用氯甲基硅烷使式(II)的化合物的5位上的羟基甲硅烷基化,式(II)中R的定义是二甲氨基或2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基,然后使得到的式(III)的化合物，式(III)中R的定义如对式(II)所述的，与2‑15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下，在醚或甲醛缩醛类溶剂或在其混合物中，在‑78～‑20℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应，然后在卤代溶剂中，在70％高氯酸的存在下，在‑78～0℃的温度下用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物的17位上的羟基乙酰基化，式(IV)中R的定义如对式(I)所述的，然后使得到的式(I)的化合物在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶，式(I)中，R的定义是二甲氨基或乙酰基，其中，所述无机酸或强有机酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠、对甲苯磺酸、高氯酸。