[发明专利]用于合成醋酸乌利司他及其4′‑乙酰基类似物的工业化方法

说明书

技术领域

根据本发明方法得到的甾体化合物是孕酮衍生物。

背景技术

孕酮除了对许多生殖系统组织有效果外，还在身体准备受孕和维护妊娠方面起重要作用。选择性孕酮受体调节剂可以通过结合孕酮受体而具有激动和拮抗作用。它们在妇科学中具有不同的用途。抗孕素(即阻断孕酮作用的任意物质)可以在妊娠的药理学调节和治疗不同疾病或病理性病症例如乳腺癌和子宫内膜异位症中起作用。抗孕素首先用于避孕和紧急事后避孕，且它们还可以用于治疗其它妇科疾病(例如子宫肌瘤)。

本发明涉及用于合成式(I)的孕酮衍生物(其中R的定义是二甲氨基或乙酰基)的新方法，

以式(II)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)为原料。

式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基)是具有称作CDB-2914醋酸乌利司他的甾烷骨架的药物物质。醋酸乌利司他(ulipristal acetate)是选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，其在调控涉及身体孕酮水平改变的生物学过程中起作用。

已经详细说明了用于合成式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基)CDB-2914(醋酸乌利司他)的不同方法。首次合成描述在美国专利US4,954,490中，其中原料为3-甲氧基-19-去甲孕甾(norpregna)-1,3,5(10),17(20)-四烯。17(20)双键被四氧化锇氧化，得到17α,20α-二醇，然后通过伯奇还原将后者转化成3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5(10)-二烯-17α,20α-二醇。此后，将其用三溴化吡啶形成4,9-二烯结构，得到17α,20α-二羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮，将其用二甲亚砜在草酰氯的存在下氧化，得到17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。然后用酮缩醇化(ketalization)形成3,3,20,20-双(乙二氧基)-19-去甲-孕甾-5(10),9(11)-二烯-17α-醇，用间氯过苯甲酸环氧化，得到5α,10α-环氧-3,3,20,20-双(乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇。此后，在使用CuCl作为催化剂与4-(N,N-二甲氨基苯基)溴化镁的格氏反应中得到3,3,20,20-双(乙二氧基)-5α,17α-二羟基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9-烯，用乙酸酐与磷酸的混合物使其酰化，得到式(I)的化合物。这种10步合成的总收率为0.62％，因此，它不适合工业化规模的药物物质合成。

首次工业化规模合成描述在专利申请号WO96/30390中。合成原料为由3,3-乙二氧基-去甲雄甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮制备的17α-羟基-17β-氰醇，用二甲基(氯甲基)氯硅烷在4-(N,N-二甲氨基)吡啶的存在下将其转化成17β-氰基-3,3-乙二氧基-17α-(氯甲基-二甲基甲硅烷基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯。通过在二叔丁基二苯基锂的存在下进行分子内加成、然后用盐酸处理，将得到的化合物转化成17-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮和-5(10),9(11)-二烯的混合物。使用对甲苯磺酸作为催化剂使这种粗混合物与乙二醇和原甲酸三甲酯反应，得到3,3,20,20-双(乙二氧基)-17-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二 烯。然后用30％过氧化氢，在六氟丙酮和磷酸二钠的存在下使5(10)双键环氧化。此后，在使用CuCl作为催化剂与溴化4-(N,N-二甲氨基苯基)镁的格氏反应中得到3,3,20,20-双(乙二氧基)-5α,17-二羟基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9-烯。用酸水解后者中间体，脱水，得到11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，用三氟乙酸酐的乙酸溶液在对甲苯磺酸的存在下将其转化成式(I)的醋酸乌利司他。在8个步骤中以3,3-乙二氧基-去甲雄甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮为原料，得到式(I)的终产物。

“Steroids 65(2000),395-400”中公布的方法实际上与上述方法相同。