[发明专利]用于合成醋酸乌利司他及其4′‑乙酰基类似物的工业化方法

权利要求书

1.用于合成式(I)的化合物的方法，

其中R的定义是二甲氨基或乙酰基，

其特征在于，

a)使式(II)的化合物,式(II)中R的定义是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基,

与2-15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下，在醚或甲醛缩醛类溶剂或其混合物中，在-78～-20℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应，然后在卤代溶剂中，在70％高氯酸的存在下，在-78～0℃的温度下用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物的17位上的羟基乙酰化,式(IV)中R的定义如对式(I)所述的,

然后使得到的式(I)的化合物在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶，式(I)中，R的定义是二甲氨基或乙酰基；

或者

b)在室温下，在咪唑的存在下，在卤代溶剂、四氢呋喃或甲苯中，用氯甲基硅烷使式(II)的化合物的5位上的羟基甲硅烷基化,式(II)中R的定义是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基,

然后使得到的式(III)的化合物，式(III)中R的定义如对式(II)所述的，

与2-15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下，在醚或甲醛缩醛类溶剂或在其混合物中，在-78～-20℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应，然后

在卤代溶剂中，在70％高氯酸的存在下，在-78～0℃的温度下用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物的17位上的羟基乙酰基化，式(IV)中R的定义如对式(I)所述的，

然后使得到的式(I)的化合物在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶，式(I)中，R的定义是二甲氨基或乙酰基，

其中，所述无机酸或强有机酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠、对甲苯磺酸、高氯酸。

2.权利要求1的方法，其特征在于，所述卤代溶剂为二氯甲烷。

3.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中使用过量的5-15摩尔当量的甲基锂。

4.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中使用四甲基乙二胺作为四烷基乙二胺。

5.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中四烷基乙二胺/甲基锂之比为0.5:1-5:1。

6.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中使用乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二乙氧基甲烷、或二甲氧基甲烷作为溶剂。

7.权利要求6的方法，其特征在于，在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中使用四氢呋喃、二甲氧基甲烷、或二乙氧基甲烷作为溶剂。

8.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，将在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中的反应温度保持在-50～-30℃。

9.权利要求1的方法，其特征在于，所述无机酸为硫酸。

10.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，使在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中得到的被保护的亚胺中间体在与水易溶混的溶剂中进行转化。

11.权利要求10的方法，其特征在于，所述溶剂是醇或醚。

12.权利要求11的方法，其特征在于，所述醇或醚是甲醇、乙醇、或四氢呋喃。

13.权利要求1的方法，其特征在于，所述0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度为20～50℃。

14.式(III)的化合物，其中R的定义是2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基，