[发明专利]五环三萜类肠道病毒EV71抑制剂、其药物组合物及医药用途

摘要

本发明涉及制药领域，具体涉及一系列五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制剂的用途，尤其是在制备EV71感染导致的手足口病及其并发症如咽峡炎、心肌炎、肺水肿、脑炎、疱疹、败血症、高血压、高血糖、认知功能异常、脊髓灰质炎样的麻痹性疾病等多种与神经系统相关的疾病的预防和治疗药物中的应用。本发明还公开了一系列五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制剂的药物组合物。

主权项

通式I或II、式III‑VI所示的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备肠道病毒EV71抑制剂的用途： 其中，虚线表示双键或单键； R₁代表氢、羟基、酮基氧、肟基、R₁₁O，R₁₁代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R₁₂CO；R₁₂代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、O(CH₂)nCH₃、(CH₂)nCOOH、(CH₂)nCOO(CH₂)nCH₃、SO₃H、N₃、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n=0，1，2，3； R₂代表氢、羟基、酮基氧、肟基、R₁₃O、R₁₃NH，R₁₃代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R₁₄CO； R₁₄代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、O(CH₂)nCH₃、(CH₂)nCOOH、(CH₂)nCOO(CH₂)nCH₃、SO₃H、N₃、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基；n=0，1，2，3； R₃代表氢、羟基、R₁₅O，R₁₅代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基、R₁₆CO；R₁₆代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、O(CH₂)nCH₃、(CH₂)nCOOH、(CH₂)nCOO(CH₂)nCH₃、SO₃H、N₃、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基；n=0，1，2，3； R4代表氢、羟基、R₁₇O，R₁₇代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R₁₈CO；R₁₈代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、O(CH₂)nCH₃、(CH₂)nCOOH、(CH₂)nCOO(CH₂)nCH₃、SO₃H、N₃、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n=0，1，2，3； R₅、R₆代表氢，或者，R₅和R₆一起代表一个羰基； R₇代表氢、甲基、羟基，R₈代表氢、甲基、羧基或羧酸酯基，并且，当R₇代表氢时，R₈仅代表甲基、羧基或羧酸酯基；当R₇代表甲基时，R₈仅代表氢；当R₇代表氢，并且R₈仅代表甲基时，双键位于12(13)位，13(18)位或18(19)位；当R₇代表甲基时，并且R₈仅代表氢时，双键位于12(13)位； R₉代表CH₃、CN、CH₂OR₁₉、COOR₂₀、CONR₂₁R₂₂、CH₂NR₂₃R₂₄；R₁₉代表氢、COR₂₅、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R₂₀代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基；R₂₁代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或 取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基；R₂₂代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基；R₂₃代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基；R₂₄代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基；R₂₅代表氢、COR₂₆、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基；R₂₆代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、O(CH₂)nCH₃、(CH₂)nCOOH、(CH₂)nCOO(CH₂)nCH₃、SO₃H、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D‑吡喃葡萄糖基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基、D‑吡喃葡萄糖醛酸基‑D‑吡喃葡萄糖醛酸基；n=0，1，2，3； 当12位碳和13位碳间为双键时，R₁₀仅代表氢；当12位碳和13位碳间为单键时，R₁₀代表氢、羟基、酮基氧、肟基。