[发明专利]五环三萜类肠道病毒EV71抑制剂、其药物组合物及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一系列五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制剂的用途，尤其是在制备EV71感染导致的手足口病及其并发症如咽峡炎、心肌炎、肺水肿、脑炎、疱疹、败血症、高血压、高血糖、认知功能异常、脊髓灰质炎样的麻痹性疾病等多种与神经系统相关的疾病的预防和治疗药物中的应用。本发明还公开了一系列五环三萜化合物作为抗EV71药物的药物组合物。

背景技术

手足口病多发生于5岁以下儿童，临床表现为发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹，严重时出现呼吸系统、中枢神经系统损害，引起脑炎、心肌炎、肺水肿、弛缓性麻痹等症状，个别重症患者病情进展快，导致死亡。肠道病毒71型(简称EV71)，是手足口病最主要的致病原。EV71感染疾病是全球性传染病，世界大部分地区均有此病流行的报道。澳大利亚在70、80和90年代均发生过EV71感染流行，保加利亚、匈牙利在20世纪70年代中期也相继暴发EV71感染流行。20世纪90年代后期，EV71开始肆虐东亚地区，并发中枢神经系统症状而导致死亡病例增多，引起人们更多关注和警惕。1997年4～8月，马来西亚共有2628例发病，4～6月死亡29例，死者平均年龄1.5岁。1998年，中国台湾发生EV71感染疾病和疱疹性咽峡炎暴发流行，仅在6月和10月两波流行中就监测到129106例，重症病人405例，死亡78例，死亡病例大多为5岁以下的儿童。中国大陆近年来不断大面积爆发EV71感染的手足口病。2008年中国将手足口病纳入丙类传染病管理。

中国在EV71手足口病预防性疫苗研究方面走在世界前列，有多家单位正在开展EV71灭活疫苗的研发工作并取得实质性突破，其中北京科兴生物制品有限公司和北京微谷生物医药有限公司均于2013年完成了EV71灭活疫苗的III期临床研究，据悉有望于2014年获批大面积接种。然而，EV71手足口病在临床上尚无有效的抗EV71病毒药物，目前临床上主要采用对症和支持疗法。在研的EV71病毒抑制剂包括受体结合阻断剂、病毒衣壳结合剂、3C蛋白酶抑制剂、3D聚合酶抑制剂及小干扰RNA等，但多数成果尚处于实验室研究阶段。普拉康纳利(Pleconaril)作为广谱抗微小核糖核酸病毒药物也尚处于临床试验阶段。因此，开发针对性的抗EV71病毒药物对于手足口病的临床治疗具有十分重要的意义。

发明内容

本发明公开了五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制剂的用途，本发明所提供的EV71病毒抑制剂包括通式I或II、式III-VI所示的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐或酯：

其中，虚线表示双键或单键；

R₁代表氢、羟基、酮基氧、肟基、R₁₁O，R₁₁代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R₁₂CO；R₁₂代表1～17个碳的非取代的或X取代的宜链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、O(CH₂)nCH₃、(CH₂)nCOOH、(CH₂)nCOO(CH₂)nCH₃、SO₃H、N₃、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n=0，1，2，3；