[发明专利]一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法

摘要

本发明公开一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其步骤是：将洛伐他汀开环物由固定化水解酶进行水解，将洛伐他汀水解产物和2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯由酰化酶酰化，即将洛伐他汀发酵液提取成盐、水解、酰化、环合、精制得到辛伐他汀成品。本发明步骤少，最终产品总杂和单个杂质少，减少对环境的污染，提高产品质量，且生产工艺简单易操作。

主权项

一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其步骤是：1）将洛伐他汀发酵液加热；2）将步骤1）得到的发酵液分离出滤液，得到滤渣；3）将步骤2）得到的滤渣加入不锈钢提取罐，同时加入乙酸丁酯，开始搅拌，升温至50℃,保持4小时，得到混合物；4）将步骤3）得到的混合物过滤，分离出滤渣，得到滤液；5） 将步骤4）得到的滤液加入纯化水，同时加入氢氧化钠，调PH值为10.0，开始搅拌，提升到60℃，保持30分钟，分离出有机相，得到洛伐他汀钠盐水溶液；6) 将步骤5）得到的洛伐他汀钠盐水溶液，加入不锈钢反应罐中，开始搅拌，加入活性炭，搅拌30分钟，过滤得到滤液；7）将步骤6）得到的滤液用氢氧化钠调PH值为9.0；8）将步骤7）得到的滤液降温至30℃；9）将步骤8）得到的滤液加入浓度为20毫摩尔的氨水氯化铵缓冲液,调PH值为8.9～9.1,升温至35℃；10） 将步骤9）得到的滤液加入固定化水解酶，固定化水解酶加的重量与洛伐他汀重量相等；11） 将步骤10）得到的混合物进行化验，直到水解结束；12） 将步骤11）得到的混合物进行过滤，分离出固定化水解酶；13） 将步骤12）得到滤液加入不锈钢反应罐中，降温至25℃，加入酰化酶，开始搅拌，酰化酶加的重量与洛伐他汀重量相等；14） 将步骤13）得到的混合物加入2‑二甲基‑丁酰基‑S‑丙酸甲酯，2‑二甲基‑丁酰基‑S‑丙酸甲酯加的重量与洛伐他汀重量相等；15）将步骤14）得到的混合物保持25℃恒温，用浓氨水调整并保持PH值为8.9～9.1；16）将步骤15）得到的混合物进行化验，直到酰化结束；17）将步骤16）得到的混合物进行过滤，分离出酰化酶；18）将步骤17）得到的滤液降温至10℃，保持2小时；19）将步骤18）得到的产物用稀氨水洗涤，过滤得白色粉末；20）将步骤19）得到的产物用乙酸乙酯洗涤，过滤得白色粉末；21）重复步骤19）和步骤20）；22）将步骤21）得到的产物干燥，得到白色粉末即辛伐他汀铵盐；23）将步骤22）得到的辛伐他汀铵盐加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入甲苯，开始搅拌；24）将步骤23）得到的混合物加热至回流，回流3小时；25）将步骤24）得到的混合物冷却至35℃,加入活性炭，搅拌30分钟；26）将步骤25）得到的混合物过滤，分离出活性炭，得滤液；27）将步骤26）得到的滤液减压浓缩，温度≤65℃,当浓缩至甲苯溶液粘稠时，浓缩结束；28）将步骤27）得到的甲苯浓缩液降温至8℃,保持2小时；29）将步骤28）得到的混合物过滤，得结晶即辛伐他汀粗品；30）将步骤29）得到的辛伐他汀粗品加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入乙醇，加入活性炭，开始搅拌；31）将步骤30）得到的混合物加热回流30分钟，趁热过滤，分离出活性炭，得滤液；32）将步骤31）得到的滤液降温至55℃，向滤液中滴加纯化水，当滤液出现浑浊而无固体析出时，结束滴加纯化水；33）将步骤32）得到的混合物降温至5℃, 保持5小时；34）将步骤33）得到的混合物过滤，得到结晶即辛伐他汀精品；35）将步骤34）得到的辛伐他汀精品干燥，得辛伐他汀成品。