[发明专利]一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及辛伐他汀的制备方法，尤其涉及由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，属于降血脂类药物发酵及合成技术领域。

背景技术

辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，临床主要用于治疗高胆固醇和高甘油三酯血症。1988年该药首先在瑞典上市，1995年已在70多个国家广泛应用。近年来发现除调血脂作用外，它还具有其他方面的作用，如抗氧化、抗炎、抑制细胞增殖、促进骨合成代谢、治疗心衰等作用。辛伐他汀现有生产工艺需要15个步骤（洛伐他汀发酵液、酸化、过滤、提取、浓缩、结晶、精制、洛伐他汀成品、胺解、接侧链、甲基化、脱侧链、成盐、环合、精制、辛伐他汀成品），反应步骤繁多，由于现有工艺步骤繁多，其最终产品杂质高。另外，现有工艺使用有机溶剂14种，如正丁胺、DMF、咪唑、甲醇、环己烷、乙醚、四氢呋喃、吡咯烷、正丁基锂、碘甲烷、甲烷磺酸、乙酸乙酯、乙醇、甲苯，因此步骤繁琐，污染环境严重。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，该方法反应步骤少，产品杂质低，环境污染少。

本发明的技术解决方案是：一种洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，包括以下步骤：

1）将洛伐他汀发酵液加热；

2）将步骤1）得到的发酵液分离出滤液，得到滤渣；

3）将步骤2）得到的滤渣加入不锈钢提取罐，同时加入乙酸丁酯，开始搅拌，升温至50℃,保持4小时，得到混合物；

4）将步骤3）得到的混合物过滤，分离出滤渣，得到滤液。

5） 将步骤4）得到的滤液加入纯化水，同时加入氢氧化钠，调PH值为10.0，开始搅拌，提升到60℃，保持30分钟，分离出有机相，得到洛伐他汀钠盐水溶液；

6) 将步骤5）得到的洛伐他汀钠盐水溶液，加入不锈钢反应罐中，开始搅拌，加入活性炭，搅拌30分钟，过滤得到滤液；

7）将步骤6）得到的滤液用氢氧化钠调PH值为9.0；

8）将步骤7）得到的滤液降温至30℃；

9）将步骤8）得到的滤液加入浓度为20毫摩尔的氨水氯化铵缓冲液,调PH值为8.9～9.1,升温至35℃；

10） 将步骤9）得到的滤液加入固定化水解酶，固定化水解酶加的重量与洛伐他汀重量相等；

11） 将步骤10）得到的混合物进行化验，直到水解结束；

12） 将步骤11）得到的混合物进行过滤，分离出固定化水解酶；

13） 将步骤12）得到滤液加入不锈钢反应罐中，降温至25℃，加入酰化酶，开始搅拌，酰化酶加的重量与洛伐他汀重量相等；

14） 将步骤13）得到的混合物加入2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯，2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯加的重量与洛伐他汀重量相等；

15）将步骤14）得到的混合物保持25℃恒温，用浓氨水调整并保持PH值为8.9～9.1；

16）将步骤15）得到的混合物进行化验，直到酰化结束；

17）将步骤16）得到的混合物进行过滤，分离出酰化酶；

18）将步骤17）得到的滤液降温至10℃，保持2小时；

19）将步骤18）得到的产物用稀氨水洗涤，过滤得白色粉末；

20）将步骤19）得到的产物用乙酸乙酯洗涤，过滤得白色粉末；

21）重复步骤19）和步骤20）；

22）将步骤21）得到的产物干燥，得到白色粉末即辛伐他汀铵盐；

23）将步骤22）得到的辛伐他汀铵盐加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入甲苯，开始搅拌；

24）将步骤23）得到的混合物加热至回流，回流3小时；

25）将步骤24）得到的混合物冷却至35℃,加入活性炭，搅拌30分钟；

26）将步骤25）得到的混合物过滤，分离出活性炭，得滤液；

27）将步骤26）得到的滤液减压浓缩，温度≤65℃,当浓缩至甲苯溶液粘稠时，浓缩结束；

28）将步骤27）得到的甲苯浓缩液降温至8℃,保持2小时；

29）将步骤28）得到的混合物过滤，得结晶即辛伐他汀粗品；

30）将步骤29）得到的辛伐他汀粗品加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入乙醇，加入活性炭，开始搅拌；

31）将步骤30）得到的混合物加热回流30分钟，趁热过滤，分离出活性炭，得滤液；