[发明专利]一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法

权利要求书

1.一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其步骤是：

1）将洛伐他汀发酵液加热；

2）将步骤1）得到的发酵液分离出滤液，得到滤渣；

3）将步骤2）得到的滤渣加入不锈钢提取罐，同时加入乙酸丁酯，开始搅拌，升温至50℃,保持4小时，得到混合物；

4）将步骤3）得到的混合物过滤，分离出滤渣，得到滤液；

5） 将步骤4）得到的滤液加入纯化水，同时加入氢氧化钠，调PH值为10.0，开始搅拌，提升到60℃，保持30分钟，分离出有机相，得到洛伐他汀钠盐水溶液；

6) 将步骤5）得到的洛伐他汀钠盐水溶液，加入不锈钢反应罐中，开始搅拌，加入活性炭，搅拌30分钟，过滤得到滤液；

7）将步骤6）得到的滤液用氢氧化钠调PH值为9.0；

8）将步骤7）得到的滤液降温至30℃；

9）将步骤8）得到的滤液加入浓度为20毫摩尔的氨水氯化铵缓冲液,调PH值为8.9～9.1,升温至35℃；

10） 将步骤9）得到的滤液加入固定化水解酶，固定化水解酶加的重量与洛伐他汀重量相等；

11） 将步骤10）得到的混合物进行化验，直到水解结束；

12） 将步骤11）得到的混合物进行过滤，分离出固定化水解酶；

13） 将步骤12）得到滤液加入不锈钢反应罐中，降温至25℃，加入酰化酶，开始搅拌，酰化酶加的重量与洛伐他汀重量相等；

14） 将步骤13）得到的混合物加入2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯，2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯加的重量与洛伐他汀重量相等；

15）将步骤14）得到的混合物保持25℃恒温，用浓氨水调整并保持PH值为8.9～9.1；

16）将步骤15）得到的混合物进行化验，直到酰化结束；

17）将步骤16）得到的混合物进行过滤，分离出酰化酶；

18）将步骤17）得到的滤液降温至10℃，保持2小时；

19）将步骤18）得到的产物用稀氨水洗涤，过滤得白色粉末；

20）将步骤19）得到的产物用乙酸乙酯洗涤，过滤得白色粉末；

21）重复步骤19）和步骤20）；

22）将步骤21）得到的产物干燥，得到白色粉末即辛伐他汀铵盐；

23）将步骤22）得到的辛伐他汀铵盐加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入甲苯，开始搅拌；

24）将步骤23）得到的混合物加热至回流，回流3小时；

25）将步骤24）得到的混合物冷却至35℃,加入活性炭，搅拌30分钟；

26）将步骤25）得到的混合物过滤，分离出活性炭，得滤液；

27）将步骤26）得到的滤液减压浓缩，温度≤65℃,当浓缩至甲苯溶液粘稠时，浓缩结束；

28）将步骤27）得到的甲苯浓缩液降温至8℃,保持2小时；

29）将步骤28）得到的混合物过滤，得结晶即辛伐他汀粗品；

30）将步骤29）得到的辛伐他汀粗品加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入乙醇，加入活性炭，开始搅拌；

31）将步骤30）得到的混合物加热回流30分钟，趁热过滤，分离出活性炭，得滤液；

32）将步骤31）得到的滤液降温至55℃，向滤液中滴加纯化水，当滤液出现浑浊而无固体析出时，结束滴加纯化水；

33）将步骤32）得到的混合物降温至5℃, 保持5小时；

34）将步骤33）得到的混合物过滤，得到结晶即辛伐他汀精品；

35）将步骤34）得到的辛伐他汀精品干燥，得辛伐他汀成品。

2.根据权利要求1所述一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其特征在于：在所述步骤1）中，洛伐他汀发酵液加热至75℃,保持30分钟。

3.根据权利要求1所述一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其特征在于：在所述步骤3）中，加乙酸丁酯的重量是滤渣重量的10倍。

4.根据权利要求1所述一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其特征在于：在步骤5）中，加入纯化水的体积是滤液体积的1／100。

5.根据权利要求1所述一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其特征在于：在步骤23）中，加入甲苯的重量是加入辛伐他汀铵盐重量的20倍。