[发明专利]一种阿哌沙班的合成方法

摘要

本发明提供一种抗凝血药物阿哌沙班的合成方法，本方法以对硝基苯胺为起始原料与酰氯环合得中间体(1)，中间体(1)经催化进行α位活泼氢氯化得中间体(2)，(2)经催化消去得中间体(3)，(3)与(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯经[3+2]环合反应得中间体(4)，(4)经催化加氢还原得中间体(5)，(5)经环合得中间体(6)，(6)在强碱条件下氨解得到目标化合物。本发明合成方法安全可靠，原料成本低，操作简便，收率高，产品质量高。本方法解决了传统方法用吗啉缩合、消去等多步反应且收率低的问题。

主权项

1.一种合成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并(3，4-c)吡啶-3-甲酰胺(I)的方法。该方法包括以下步骤：将对硝基苯胺与酰氯进行反应，在相转移催化剂和缚酸剂的共同作用下，反应5-8小时得化合物(1)。化合物(1)在加热条件下，在五氯化磷作用下氯化得化合物(2)。化合物(2)在加热条件下，在催化剂作用下，发生消去反应得化合物(3)。化合物(3)与(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯在加热条件下，在三乙胺作用下，反应2-3小时得化合物(4)。化合物(4)在加热条件下，经过催化加氢还原反应得化合物(5)。化合物(5)在氮气保护室温条件下与酰氯反应，在强碱的作用下，反应3-5小时得化合物(6)。化合物(6)在低温条件下与酰胺反应，在甲醇钠溶液作用下得化合物(I)。