[发明专利]一种阿哌沙班的合成方法无效

专利信息
申请号: 201210195613.6 申请日: 2012-06-14
公开(公告)号: CN102675314A 公开(公告)日: 2012-09-19
发明(设计)人: 赵纪山;徐强;徐卓业;祁艳 申请(专利权)人: 南京正科制药有限公司
主分类号: C07D471/04 分类号: C07D471/04
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 210038 江苏省*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 阿哌沙班 合成 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-「4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基」-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并(3,4-c)吡啶-3-甲酰胺的一种合成方法。 

背景技术

阿哌沙班(Apixaban),化学名:1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-「4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基」-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并(3,4-c)吡啶-3-甲酰胺,美国化学文摘登记号CAS:503612-47-3,结构: 

阿哌沙班是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂,由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。Eliquis能预防血栓,但出血的不良反应低于老药华法林,用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。 

欧洲药品监管局已经批准阿哌沙班在欧洲上市,现阶段,在美国市场上还看不到新药血管稀释剂阿哌沙班的身影,辉瑞和百时美施贵宝已向FDA提交上市申请,正争取将该有用于预防中风,主要用于有心脏病的患者。在众多凝血因子Xa的抑制剂中阿哌沙班表现出高度得选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果,其性能大优于雷扎沙班,用于治疗深静脉血栓和肺血栓在内的静脉血栓。 

目前,国际文献所有公开的阿哌沙班的制备方法及类似方法仅限于下列文献报道:WO2010/0309083;US2003/0181466;WO2003/049681;J.Med.Chem.2007,50,5339-5356; CN101967145A。 

(1)2010年公开的世界专利WO2010/030983提供了制备阿哌沙班的路线。 

该路线先以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺化-环合制备中间体2,2再在氯仿中以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化、过量吗啉存在下进行缩合-消除反应得到中间体3。然后以对甲氧苯胺为起始原料重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生(雅普-克林格曼Japp-Klingmann)腙合成反应制得吡唑化合物IV,IV与中间体3经[3+2]环合-消除反应策略生成化合物4,4与δ-戊内酰胺在类似乌尔曼(Ullmann)反应条件下缩合生成化合物II,II在氨的乙二醇溶液中氨解制得目标产物。昂贵的碘化物以及4与δ-戊内酰胺缩合反应时21%的低收率使得这一路线实际使用价值极低。 

(2)2003年公开的世界专利WO2003/049681中披露了两条阿哌沙班的合成路线。 

该路线以δ-戊内酰胺为原料在五氯化磷的作用下α-活泼氢的二氯化得到化合物5,5 在碳酸锂的作用下消去一分子氯化氢得到化合物6,6与吗啉在三乙胺存在下发生缩合反应生成化合物7,7与化合物IV反应得到化合物8,8与2在碳酸钾作用下以碘化亚铜为催化剂缩合反应得到化合物9,9经过与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再以过量氨水氨解得到目标产物。 

该路线直接使用中间体10在过量吗啉中回流得到化合物3,3在CsCO3和Cu(PPh3)3Br存在下与δ-戊内酰胺反应得到III,III经过[3+2]环合-消除反应策略生成化合物II,II在过量甲醇钠存在下与10倍当量的甲酰胺作用制得目标产物。 

综述上述路线,在制备阿哌沙班的过程中存在如下缺陷:均使用价格昂贵的含碘有机化合物,直接使用的中间体均不容易得到,辅助使用的试剂用量大且价格较为昂贵。因此,本方法成功的改变了上述路线的缺陷,采用价格较为低廉,且易购买的对硝基苯胺为原料,整个路线操作简单,产品的收率稳定,纯度高。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种纯度高、收率高、成本低、操作简便的阿哌沙班的制备方法。该方法原料来源便捷,产品的质量易于控制。合成路线如下: 

该方法具体操作分为以下几个步骤: 

1.将对硝基苯胺与5-溴戊酰氯化合物反应,在四丁基溴化铵和碳酸钾作用下,在氯苯中反应5-8小时。水洗反应液,有机层干燥浓缩得残留物,用乙酸乙酯重结晶得化合物(1)。 

2.化合物(1)溶于氯苯,在五氯化磷作用下升温反应4-6小时。降至室温,水洗,干燥,浓缩得化合物(2)。 

3.化合物(2)溶于DMF,在氯化锂与碳酸锂作用下反应4-6小时。加水,析出固体产物(3),水层二氯甲烷萃取,浓缩,得产物(3)。 

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