[发明专利]一种阿哌沙班的合成方法

权利要求书

1.一种合成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并(3，4-c)吡啶-3-甲酰胺(I)的方法。

该方法包括以下步骤：

将对硝基苯胺与酰氯进行反应，在相转移催化剂和缚酸剂的共同作用下，反应5-8小时得化合物(1)。

化合物(1)在加热条件下，在五氯化磷作用下氯化得化合物(2)。

化合物(2)在加热条件下，在催化剂作用下，发生消去反应得化合物(3)。

化合物(3)与(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯在加热条件下，在三乙胺作用下，反应2-3小时得化合物(4)。

化合物(4)在加热条件下，经过催化加氢还原反应得化合物(5)。

化合物(5)在氮气保护室温条件下与酰氯反应，在强碱的作用下，反应3-5小时得化合物(6)。

化合物(6)在低温条件下与酰胺反应，在甲醇钠溶液作用下得化合物(I)。

2.根据权利1所述的方法，对硝基苯胺与酰氯环合时：

a.可以选用的溶剂包括：苯，甲苯，二甲苯，氯苯等，优选氯苯。

b.可以选用的缚酸剂包括：碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等，优选碳酸钾。

c.可以选用的相转移催化剂有：四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等，优选四丁基溴化铵。

d.可以选用的酰氯包括：5-氯戊酰氯，5-溴戊酰氯等，优选5-溴戊酰氯。

e.酰氯的加入方式包括：滴入和一次性加入等。

f.对硝基苯胺和酰氯的摩尔比为：1∶1～1∶2，优选1∶1.5。

g.可以选用的碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠等。

h.可以选用的重结晶溶剂包括：乙酸乙酯，二氯甲烷，无水甲醇，无水乙醇，二氧六环，乙醚，石油醚等，优选乙酸乙酯。

i.机械搅拌。

j.加热，水浴控温，室温反应25-30℃。

3.根据权利1所述的方法，化合物(1)的α位活泼氢在氯化时：

a.所选反应溶剂包括：二氯甲烷，二氯乙烷，苯，甲苯，二甲苯，氯苯等，优选氯苯。

b.五氯化磷的加入方式包括：一次加入和分多次加入等。

c.化合物(1)和五氯化磷反应的摩尔比为：1∶1.1～1∶5.0，优选1∶3.5。

d.反应温度为：46-55℃，优选50+2℃。

e.反应时间：1.5-3.0小时。

f.除水干燥剂包括：无水硫酸钠，无水硫酸镁等。

g.控温方式：恒温水浴。

h.搅拌方式：机械搅拌。

4.根据权利1所述的方法，进行化合物(2)的消去反应时：

a.所选反应溶剂包括：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)，优选DMF。

b.碳酸锂的加入方式：分批多次加入。

c.碳酸锂的加入时间：40min左右。

d.反应温度：102-108℃，优选105+2℃。

e.反应时间：3.5-5.0小时。

f.化合物(3)的提取溶剂包括：二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯等。

g.除水干燥剂包括：无水硫酸钠，无水硫酸镁等。

h.控温方式：恒温油浴。

i.搅拌方式：机械搅拌。