[发明专利]一种顺铂超分子胶束前药的制备方法

摘要

本发明公开了一种顺铂超分子胶束前药的制备方法，该方法是：分别合成了金刚烷封端聚乙二醇单甲醚和β-环糊精-谷氨酸聚合物，然后在二甲基甲酰胺溶液中β-环糊精-谷氨酸聚合物与顺铂络合后，直接加入金刚烷封端聚乙二醇单甲醚，经透析得到顺铂超分子胶束。本发明利用环糊精与金刚烷之间的包结络合力自诱导聚合物组装形成胶束，分别合成亲水性和疏水性的高分子链段，降低了合成的难度；其亲水性和疏水性的高分子链段是通过非共价键连接，在水中能够自发形成超分子胶束。

主权项

一种顺铂超分子胶束前药的制备方法，其特征在于该方法包括以下具体步骤：a、制备金刚烷封端聚乙二醇单甲醚mPEG‑Ad先将端氨基聚乙二醇单甲醚溶解于干燥1，2‑二氯乙烷中，1g端氨基聚乙二醇单甲醚对应5～10ml 1，2‑二氯乙烷,加入1‑金刚烷甲酰氯、4‑二甲氨基吡啶及吡啶，端氨基聚乙二醇单甲醚与1‑金刚烷甲酰氯、4‑二甲氨基吡啶、吡啶的摩尔比为1∶5∶5∶5，氮气保护下，加热至50～100 ℃，保温8小时，浓缩，在无水乙醚中沉淀，过滤，真空干燥得白色粉末金刚烷封端聚乙二醇单甲醚mPEG‑Ad；b、制备6‑位氨基化的β‑环糊精β‑CD‑NH2   将β‑环糊精与N‑溴代丁二酰亚胺和三苯基膦溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g β‑环糊精对应5～10ml二甲基甲酰胺，β‑环糊精与N‑溴代丁二酰亚胺、三苯基膦的摩尔比为1∶14∶14，氮气保护下，加热至60～100 ℃，保温10小时，制得6位全溴代的β‑环糊精；用干燥二甲基甲酰胺溶解6位全溴代的β‑环糊精，1g 6位全溴代的β‑环糊精对应10～20ml二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，6位全溴代的β‑环糊精与叠氮化钠的摩尔比为1∶10，氮气保护下，加热至50～100 ℃，保温24小时，得6位全叠氮化的β‑环糊精；将6位全叠氮化的β‑环糊精溶于干燥二甲基甲酰胺，1g 6位全叠氮化的β‑环糊精对应10～20ml二甲基甲酰胺，加入10～20个当量的三苯基膦还原制得6位全氨基化的β‑环糊精β‑CD‑NH2；c、制备β‑环糊精‑谷氨酸聚合物β‑CD‑PGL5将6位全氨基化的β‑环糊精与L‑谷氨酸‑苄酯环内酸酐溶解于干燥的二甲基甲酰胺中，1g 6位全氨基化的β‑环糊精对应50～100ml二甲基甲酰胺，6位全氨基化的β‑环糊精与L‑谷氨酸‑苄酯环内酸酐的摩尔比为1∶35，通氮气保护，30～50℃保温48小时，制得β‑环糊精‑谷氨酸苄酯聚合物；用干燥二甲基甲酰胺溶解，1gβ‑环糊精‑谷氨酸苄酯聚合物对应20～50ml二甲基甲酰胺，加2mol/L氢氧化钠溶液，在室温下搅拌48小时脱去苄酯制得β‑环糊精‑谷氨酸聚合物β‑CD‑PGL5；其中：β‑环糊精‑谷氨酸苄酯聚合物与NaOH摩尔比为1∶100；d、组装顺铂超分子胶束前药mPEG‑Ad/β‑CD‑PGL5‑CDDP将β‑环糊精‑谷氨酸聚合物溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g β‑环糊精‑谷氨酸聚合物对应20～50ml二甲基甲酰胺，加入顺铂，避光搅拌24小时，β‑环糊精‑谷氨酸聚合物与顺铂的摩尔比为1∶15，然后直接加入金刚烷封端聚乙二醇单甲醚，β‑环糊精‑谷氨酸聚合物与金刚烷封端聚乙二醇单甲醚的摩尔比1∶1，搅拌24小时，透析、冻干形成顺铂超分子胶束前药mPEG‑Ad/β‑CD‑PGL5‑CDDP。