[发明专利]一种顺铂超分子胶束前药的制备方法

权利要求书

1.一种顺铂超分子胶束前药的制备方法，其特征在于该方法包括以下具体步骤：

a、制备金刚烷封端聚乙二醇单甲醚mPEG-Ad

先将端氨基聚乙二醇单甲醚溶解于干燥1，2-二氯乙烷中，1g端氨基聚乙二醇单甲醚对应5～10ml 1，2-二氯乙烷,加入1-金刚烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶及吡啶，端氨基聚乙二醇单甲醚与1-金刚烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶、吡啶的摩尔比为1∶5∶5∶5，氮气保护下，加热至50～100 ℃，保温8小时，浓缩，在无水乙醚中沉淀，过滤，真空干燥得白色粉末金刚烷封端聚乙二醇单甲醚mPEG-Ad；

b、制备6-位氨基化的β-环糊精β-CD-NH₂   

将β-环糊精与N-溴代丁二酰亚胺和三苯基膦溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g β-环糊精对应5～10ml二甲基甲酰胺，β-环糊精与N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦的摩尔比为1∶14∶14，氮气保护下，加热至60～100 ℃，保温10小时，制得6位全溴代的β-环糊精；用干燥二甲基甲酰胺溶解6位全溴代的β-环糊精，1g 6位全溴代的β-环糊精对应10～20ml二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，6位全溴代的β-环糊精与叠氮化钠的摩尔比为1∶10，氮气保护下，加热至50～100 ℃，保温24小时，得6位全叠氮化的β-环糊精；将6位全叠氮化的β-环糊精溶于干燥二甲基甲酰胺，1g 6位全叠氮化的β-环糊精对应10～20ml二甲基甲酰胺，加入10～20个当量的三苯基膦还原制得6位全氨基化的β-环糊精β-CD-NH₂；

c、制备β-环糊精-谷氨酸聚合物β-CD-PGL₅

将6位全氨基化的β-环糊精与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐溶解于干燥的二甲基甲酰胺中，1g 6位全氨基化的β-环糊精对应50～100ml二甲基甲酰胺，6位全氨基化的β-环糊精与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐的摩尔比为1∶35，通氮气保护，30～50℃保温48小时，制得β-环糊精-谷氨酸苄酯聚合物；用干燥二甲基甲酰胺溶解，1gβ-环糊精-谷氨酸苄酯聚合物对应20～50ml二甲基甲酰胺，加2mol/L氢氧化钠溶液，在室温下搅拌48小时脱去苄酯制得β-环糊精-谷氨酸聚合物β-CD-PGL₅；其中：β-环糊精-谷氨酸苄酯聚合物与NaOH摩尔比为1∶100；

d、组装顺铂超分子胶束前药mPEG-Ad/β-CD-PGL₅-CDDP

将β-环糊精-谷氨酸聚合物溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g β-环糊精-谷氨酸聚合物对应20～50ml二甲基甲酰胺，加入顺铂，避光搅拌24小时，β-环糊精-谷氨酸聚合物与顺铂的摩尔比为1∶15，然后直接加入金刚烷封端聚乙二醇单甲醚，β-环糊精-谷氨酸聚合物与金刚烷封端聚乙二醇单甲醚的摩尔比1∶1，搅拌24小时，透析、冻干形成顺铂超分子胶束前药mPEG-Ad/β-CD-PGL₅-CDDP。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述透析、冻干是指：选择截留分子量为1000～3500的透析袋将过滤后的反应液置于去离子水中透析60～80 h后冷冻干燥。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所得顺铂超分子胶束前药的胶束粒径为50-150nm，载药量在5%～25%之间。