[发明专利]8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法

摘要

本发明公开的8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤：以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在非质子溶剂中与硫化试剂加热回流得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基硫酰胺，然后与醇钠和卤代烃或硫酸酯反应得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸硫酯，接着在C2~C5的醇中与乙酰肼加热回流得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷粗品，最后经正庚烷和乙酸乙酯精制得高纯度目标产品。采用本发明制备8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷避免了水对中间反应过程的干扰，收率高，产品纯度好。

主权项

8‑苄基‑3‑(3‑异丙基‑5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤：第一步 以N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁酰胺为原料，在非质子溶剂中与硫化试剂加热回流2~6h，减压蒸干，将所得固体用CH2Cl2和OH‑水溶液溶解，并调节水层pH大于9，分出有机层，水层用CH2C2萃取，合并有机层，减压蒸干得到N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基硫酰胺，所用硫化试剂与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁酰胺摩尔比为0.3～0.6：1，所用非质子溶剂与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁酰胺重量比为5～10：1；第二步 将第一步所得N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基硫酰胺在醇钠的醇溶液中，与卤代烃或硫酸酯室温下反应5～8h，减压蒸馏，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸硫酯，所用醇钠与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基硫酰胺摩尔比为1.0～1.3：1，所用卤代烃或硫酸酯与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基硫酰胺摩尔比为1.0～1.2：1；第三步  将第二步所得N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸硫酯溶于C2～C5的醇中，然后与乙酰肼加热回流20～26h，减压蒸馏，将所得残余物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸馏得到8‑苄基‑3‑(3‑异丙基‑5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷和乙酸乙酯，加热至70～80℃，保温搅拌1.5～3h，冷却至室温，过滤，所用C2～C5醇与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸硫酯重量比为18～22：1，所用乙酰肼与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸硫酯摩尔比为1.5～2.5：1，所用正庚烷与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸硫酯重量比为2～5：1，所用乙酸乙酯与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸硫酯重量比为2～5：1。