[发明专利]8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型抗艾滋病药马拉维若（Maraviroc）的关键中间体8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法。

背景技术

马拉维若（Maraviroc）2007年8月和9月分别获得美国FDA和欧盟委员会的批准，用于联用其它抗逆病毒药物治疗CCR5嗜性HIV-1感染患者，是迄今全球获准上市的第一个CCR5拮抗剂和第一个口服进入抑制剂，拥有显著的首入市场优势。8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是新型抗艾滋病药马拉维若（Maraviroc）的关键中间体，目前合成此中间体的路线共同点是先将N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯化转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯，再与乙酰肼反应转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰肼，然后经环合获得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷（WO2008063600；WO2010040272；Organic Process Research & Development 2008,12,1094–1103），不同文献的方法仅仅是路线的具体实施方式略有差别。由于N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯对水非常敏感，而乙酰肼吸水性很强，很难完全除去水分，所以反应中总有一部分N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯与乙酰肼中的水分反应转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯，使得粗品8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷中含有7-8%的N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯。N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯的存在严重干扰了产品的重结晶，导致产品收率和纯度都偏低。

发明内容

本发明的目的是提供一种避免了水对中间反应过程的干扰，收率高，产品纯度好的制备8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的方法。

本发明8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤： 

第一步 以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在非质子溶剂中与硫化试剂加热回流2~6h，减压蒸干，将所得固体用CH₂Cl₂和OH^-水溶液溶解，并调节水层pH大于9，分出有机层，水层用CH₂C₂萃取，合并有机层，减压蒸干得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基硫酰胺，所用硫化试剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为0.3～0.6：1，所用非质子溶剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺重量比为5～10：1；

第二步 将第一步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基硫酰胺在醇钠的醇溶液中，与卤代烃或硫酸酯室温下反应5～8h，减压蒸馏，将所得黄色油状物用CH₂Cl₂和H₂O溶解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸硫酯，所用醇钠与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基硫酰胺摩尔比为1.0～1.3：1，所用卤代烃或硫酸酯与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基硫酰胺摩尔比为1.0～1.2：1。