[发明专利]用于治疗阿尔茨海默病的肽类β分泌酶抑制剂及其用途

摘要

本发明涉及一类具有β分泌酶抑制活性的通式I的肽类化合物及其立体异构体、无生理毒性的盐或前药；包含通式I化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐或其前药的药物组合物；通式I化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐或其前药用于制备药物的用途，所述药物用于抑制β分泌酶活性，预防或治疗β分泌酶相关疾病(如阿尔茨海默病)。

主权项

1.一种式(I)的化合物、其立体异构体、其无生理毒性的盐或前药：其中，A为氨基，带有取代基的氨基，取代基为C₁-C₆的酰基、苄基；B₁及B₂为缺失或1，2，3位被R₃部分或全部取代的C₁-C₃烷基或烯基；R₃为卤素，C₁-C₆的烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，任意位置被取代或未被取代的芳基、杂芳基、杂环基，取代基为各自独立的C₁-C₆的烷基、C₂-C₆烯基或炔基、C₃-C₇环烷基、芳基，杂芳基或杂环基；D为缺失，-NHCO-或-NHCO-R₄-；R₄为C₁-C₆的烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，任意位置被取代或未被取代的芳基、杂环基或杂芳基，取代基为各自独立的卤素，C₁-C₆的烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，芳基、杂环基或杂芳基；E为缺失，卤素，-H，-OH，-NH₂，-COOH，-COOCH₃，四氮唑环，或-COOH的生物电子等排结构；R₁及R₂为各自独立的-COOH，-COOH的生物电子等排结构，任意位置被取代或未被取代的C_1-6烷基，C₂-C₆烯基，C₃-C₇环烷基或杂环基；取代基为苯基，苄基，苯硫基，苯甲烷硫基，苯磺酰基取代的C_1-6烷基、芳杂基及环烷基结构，-OH，-NO₂，卤素、-COOH，及其无生理毒性的盐或前药；n为1，2，3；Q为天然氨基酸残基，或式(II)，或式(III)：其中，T₁为-O-，-S-，-NH-，-NR₆-，-CH₂-，-CHR₆-或-CR₆R₆’-；R₆及R₆’为各自独立的H，C₁-C₆的直链或支链烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₁₀环烷基，任意位置被全部或部分取代或未被取代的芳基、杂芳基、杂环基，取代基为各自独立的卤素，C₁-C₆的直链或支链烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，芳基、杂芳基或杂环基；i为0，1，2；R₅为部分或全部位置被取代或未被取代的C_1-6烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烯基，芳基，杂环基或杂芳基；其取代基为各自独立的C₁-C₆的直链或支链烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，杂环基，芳基、芳杂基，-OH，-NH₂，-NO₂，卤素，-CN，-COOH，及其无生理毒性的盐或前药；W为任意位置被取代或未被取代的C₃-C₇环烷基、芳基、C₃-C₇环烯基、杂芳基或杂环基，取代基为卤素，-OH，-NH₂，-COOH，-COOH的生物电子等排结构，C₁-C₆的直链或支链烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，杂环基，杂芳基，或式(IV)；其中，T₂为-O-，-S-，-NH-，-NR₇-，-CH₂-，-CHR₇-或-CR₇R₇’-；R₇及R₇’为各自独立的-H，任意位置被全部或部分取代或未被取代的C₁-C₆的直链或支链烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₁₀环烷基，芳基、杂芳基或杂环基；取代基为各自独立的卤素，C₁-C₆的直链或支链烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，芳基、杂芳基或杂环基；L₁为C₁-C₆的直链或支链烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₁₀环烷基，C₃-C₇环烯基，任意位置被全部或部分取代或未被取代的芳基、杂芳基、杂环基；其取代基为各自独立的C₁-C₆的直链或支链烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，杂环基，芳基、芳杂基，-OH，-NH₂，-NO₂，卤素，-CN，-COOH，及其无生理毒性的盐或前药；G为-OH，氨基酸残基，由2-4个氨基酸残基构成的肽片段，或式(V)结构：其中，Z为-NH-，-Asp-Ala-NH-，-Asp-Ala-，-NH-CZ₁(Z₂)-，-Asp-NH-，-Asp-CZ₁(Z₂)-或-NH-CZ₁(Z₂)-CZ₁(Z₂)-，其中Z₁及Z₂为各自独立的-H，-OH，-NH₂，-CN，-NO₂，C₁-C₆的烷基或卤素(此处括号是指Z₁、Z₂均连在同一个碳原子上，而非Z₁、Z₂相连)；L₂为C_5-10的环烷基，任意位置含有双键的C_5-10环烯基，芳基，杂芳基或杂环基；X为-H、-COOH、-COOH的生物电子等排结构，-CONHR₈，-OCH₂COOR₈，-OCH₂CONHR₈，-OH，-PO₄H，-SO₃H或-C Z₃(Z₄)X’(此处括号是指Z₃、Z₄均连在同一个碳原子上，而非Z₃、Z₄相连)，其中Z₃及Z₄为各自独立的-H，-OH，-NH₂，-CN，-NO₂，C₁-C₆的烷基，卤素，或式(VI)；X’为H，-COOH，-CONHR₈，-OCH₂COOR₈，-OCH₂CONHR₈，-OH，-PO₄H或-SO₃H，Y及Y’为各自独立的-H，-COOH，-CONHR₈，-OR₈，-PO₄H，-SO₃H，卤素或甲基；R₈是H，C₁-C₄的烷基，被卤素原子取代的C₁-C₄的直链或支链烷基；K为1，2，3，4。