[发明专利]用于治疗阿尔茨海默病的肽类β分泌酶抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一类肽类β分泌酶抑制剂及其用于β分泌酶相关疾病(如阿尔茨海默病)的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，是老年人由于脑功能障碍而产生的获得性智能障碍综合症。阿尔茨海默病的主要特征是脑部淀粉样蛋白以胞外斑块和胞内神经原纤维缠结形式异常沉积。其致病过程非常复杂，目前对该疾病的致病机制和生化变化原因尚缺乏全面的实质性认识，仅有几种假说解释AD的成因。其中，β淀粉样蛋白学说越来越受到普遍接受。淀粉样蛋白累积率是形成、积聚和从脑部流出速率的综合反映。淀粉样蛋白斑块(senile plaque，SP)的主要成分是淀粉样蛋白(β-amylod，Aβ)。Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经β分泌酶(βsecretases，或βamyloid cleaving enzyme，BACE)裂解得到CTF99(99-amino-acidC-terminal fragment)，CTF99经γ分泌酶剪切得到Aβ₄₀和Aβ₄₂。其中Aβ₄₀与Aβ₄₂的比率为9∶1，Aβ₄₂更易相互聚合，形成淀粉样蛋白斑块，在脑中异常沉积，从而形成了阿尔茨海默病的主要病理症状(Dennis JS.Amyloid beta-protein and the genetics of Alzheimer′sdisease[J].J.Biol.Chem，1996，271：18295-18298；Christian H，Bart DS.The presenilins in Alzheimer’s disease-proteolysis holds the key[J].Science，1999，286：916-919)。因此，抑制β分泌酶活性的药物可用于治疗阿尔茨海默病(Bart DS，Gerhard K.A firm basefor drug development[J].Nature，1999，402：471-472；Dennis JS.Alzheimer’s Disease：Genes，Proteins，and Therapy[J].Physiological Reviews.2001，81(2)：741-766)。

本发明的化合物可通过抑制β分泌酶的活性而阻止Aβ的形成并阻止产生SP，从而用于治疗阿尔茨海默病。

发明内容

本发明涉及一类具有β分泌酶抑制剂活性的肽类化合物，包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和药物组合物在治疗β分泌酶相关疾病中的用途。

本发明涉及式(I)的化合物、其立体异构体、其无生理毒性的盐或前药。

其中，

A为氨基，带有取代基的氨基，取代基为C₁-C₆的酰基、苄基；

B₁及B₂为缺失或1，2，3位被R₃部分或全部取代的C₁-C₃烷基或烯基；

R₃为卤素，C₁-C₆的烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，任意位置被取代或未被取代的芳基、杂芳基、杂环基，取代基为各自独立的C₁-C₆的烷基、C₂-C₆烯基或炔基、C₃-C₇环烷基、芳基，杂芳基或杂环基；

D为缺失，-NHCO-或-NHCO-R₄-；

R₄为C₁-C₆的烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，任意位置被取代或未被取代的芳基、杂环基、杂芳基，取代基为各自独立的卤素，C₁-C₆的烷基，C₂-C₆烯基或炔基，C₃-C₇环烷基，芳基、杂环基或杂芳基；