[发明专利]合成非布司他的改进方法

摘要

一种合成非布司他的改进方法。本发明方法是以对氰基苯酚为起始原料制备非布司他，首先与2-溴乙酰乙酸乙酯反应合环生成噻唑环；运用达夫反应在酚羟基的邻位引入醛基，生成醛基取代化物，然后4位羟基烷基化，再将3位醛基还原成氰基后得到关键中间体2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，最后在碱性条件下水解得到非布司他。最终本发明改进后的路线，整个过程中不涉及高温、高压、易燃、易爆、剧毒等操作，原材料和试剂均为价格便宜的普通试剂，市场上很容易获得，各步骤均可得到固体产物，易于转运和储藏，成本大大降低，非常适合工业化大生产。

主权项

一种合成非布司他的改进方法，其特征在于该方法经过如下步骤：第一、以对氰基苯酚为起始原料，用1‑50％(质量分数)的氯化氢/DMF溶液，加热至50‑100℃左右，搅拌反应，将反应物加入到冰水中；用有机溶剂萃取，萃取溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷萃取获得的有机层旋蒸除去溶剂，或者直接将反应液旋蒸除去溶剂；将旋蒸残液倒入冰水中析晶。过滤析出固体，得到对羟基硫代酰胺。收率60‑70％。第二、上一步得到的产物对羟基硫代酰胺和2‑氯乙酰乙酸乙酯，在醇溶剂中回流，停止反应。将反应液倒入水中，搅拌析晶。过滤，干燥。得到2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯收率。收率80‑85％。第三、上一步得到的2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯加入到PPA(多聚磷酸)中，再加入六次甲基四胺，加完升温至80‑120℃反应。氧化得到2‑(3‑氰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯，收率75‑85％。第四、上一步得到的2‑(3‑氰基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯和DMF、无水碳酸钾、2‑甲基溴丙烷混合物反应，得到2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯，收率80‑90％。第五、上一步得到的2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯和甲酸、盐酸羟胺、甲酸钠，加热反应。过滤干燥等得到2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯。收率80％。第六、上一步得到的2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯和四氢呋喃、无水乙醇混合后，室温滴加氢氧化钠水溶液，加完搅拌加热使回流反应，停止反应。减压蒸出四氢呋喃和无水乙醇，用稀盐酸调pH值为酸性。过滤，干燥得到非布司他粗品。第七、上一步得到的将非布司他粗品与无水乙醇混合，加热溶解活性炭脱色，析晶，过滤；再用乙醇或丙酮精制。与第六步合计收率50‑60％。