[发明专利]合成非布司他的改进方法

说明书

【技术领域】本发明属于非布司他合成方法的改进

【技术背景】非布司他由东京帝人株式会社(TAP)研制，2008年首先在欧盟批准上市，用于治疗痛风引起的慢性高尿酸血症，本品是40多年来治疗严重退行性疾病新途径的第1个产品。CAS登录号：144060-53-7，中文化学名：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸。

JP6345724；JP10045733；EP0513379；Heterocycles，VoL.47，No.2，1998(857-863)；Chinese Journal of pharmareuticals 2009，49(1)等报道其制备方法，所述的工艺路线如下：

【发明内容】以上的合成路线1、2、5、6中均采用了剧毒的氰化试剂(氰化钾)，氰化试剂为国家重点管制的试剂，在合成中增加了操作人员的防护及三废处理的难度，该试剂在药物的合成中最好避免使用；同时在路线5中还用到了高压催化氢化反应，也增加了对操作人员和设备的特殊要求。针对以上不足，在对路线3和路线4进行研究后，本发明对路线4进行了工艺改进和提高，使得本发明所述的路线，不涉及剧毒的氰化试剂，也不涉及高压催化氢化反应。在以上路线3、4路线中，所设计的起始原料对羟基硫代酰胺无来源，本发明以对氰基苯酚为起始原料，以N、N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，通过控制反应温度和氯化氢气体的浓度，可以意想不到的得到较高产率的对羟基硫代酰胺。目前该方法无文献报道，是一种新的合成方法。本发明所述方法的优点在于避免了使用对人体有毒的硫化氢气体外，且其后处理无废弃物产生，可视为一种绿色化学的合成方法。

本发明所表述的方法，整个过程中不涉及高温、高压、易燃、易爆、剧毒等操作，原材料和试剂均为价格便宜的普通试剂，各步骤均可得到固体产物，易于转运和储藏，成本大大降低，非常适合工业化大生产。合成路线如下图：

本发明的具体合成过程如下：

第一、以对氰基苯酚为起始原料，用1-50％(质量分数)的氯化氢/DMF溶液，加热至50-100℃左右，搅拌反应，将反应物加入到冰水中；用有机溶剂萃取，萃取溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷萃取获得的有机层旋蒸除去溶剂，或者直接将反应液旋蒸除去溶剂；将旋蒸残液倒入冰水中析晶。过滤析出固体，得到对羟基硫代酰胺。收率70％。

第二、上一步得到的产物对羟基硫代酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯，在醇溶剂中回流，停止反应。将反应液倒入水中，搅拌析晶。过滤，干燥。得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯收率。收率80-85％。

第三、上一步得到的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯加入到PPA(多聚磷酸)中，再加入六次甲基四胺，加完升温至80-120℃反应。氧化得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率75-85％。

第四、上一步得到的2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和DMF、无水碳酸钾、2-甲基溴丙烷混合物反应，得到2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率80-90％。

第五、上一步得到的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和甲酸、盐酸羟胺、甲酸钠，加热反应。过滤干燥等得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。收率80％。

第六、上一步得到的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和四氢呋喃、无水乙醇混合后，室温滴加氢氧化钠水溶液，加完搅拌加热使回流反应，停止反应。减压蒸出四氢呋喃和无水乙醇，用稀盐酸调pH值为酸性。过滤，干燥得到非布司他粗品。

第七、上一步得到的将非布司他粗品与无水乙醇混合，加热溶解活性炭脱色，析晶，过滤；再用丙酮精制。与第六步合计收率50-60％。

通过对该路线的综合改进，总收率提高到15％，得到的产品色谱纯度可以达到并高于99.5％。

第一步中氯化氢浓度大于20％，反应颜色明显加深，温度大于100℃时，收率明显较低。并有大量黑色油状物产生。第一步的产率可以提高到60％以上。反应后处理也进行了相应的改进，可以选择倒入水中用大量的有机溶剂萃取，也可以选择减压下蒸除一半左右溶剂，再倒入水中析晶，操作方便，经工厂放大验证，确实可行。最后反应温度优选80-85℃左右，氯化氢/DMF溶液的浓度优选15-20％，后处理优选直接浓缩法。具体数据见下表：