[发明专利]合成非布司他的改进方法

权利要求书

1.一种合成非布司他的改进方法，其特征在于该方法经过如下步骤：

第一、以对氰基苯酚为起始原料，用1-50％(质量分数)的氯化氢/DMF溶液，加热至50-100℃左右，搅拌反应，将反应物加入到冰水中；用有机溶剂萃取，萃取溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷萃取获得的有机层旋蒸除去溶剂，或者直接将反应液旋蒸除去溶剂；将旋蒸残液倒入冰水中析晶。过滤析出固体，得到对羟基硫代酰胺。收率60-70％。

第二、上一步得到的产物对羟基硫代酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯，在醇溶剂中回流，停止反应。将反应液倒入水中，搅拌析晶。过滤，干燥。得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯收率。收率80-85％。

第三、上一步得到的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯加入到PPA(多聚磷酸)中，再加入六次甲基四胺，加完升温至80-120℃反应。氧化得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率75-85％。

第四、上一步得到的2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和DMF、无水碳酸钾、2-甲基溴丙烷混合物反应，得到2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率80-90％。

第五、上一步得到的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和甲酸、盐酸羟胺、甲酸钠，加热反应。过滤干燥等得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。收率80％。

第六、上一步得到的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和四氢呋喃、无水乙醇混合后，室温滴加氢氧化钠水溶液，加完搅拌加热使回流反应，停止反应。减压蒸出四氢呋喃和无水乙醇，用稀盐酸调pH值为酸性。过滤，干燥得到非布司他粗品。

第七、上一步得到的将非布司他粗品与无水乙醇混合，加热溶解活性炭脱色，析晶，过滤；再用乙醇或丙酮精制。与第六步合计收率50-60％。

2.根据权利要求书1所述的合成非布司他的改进方法，其特征在于第一步的反应温度优选70-90℃左右，氯化氢/DMF溶液的浓度优选1-20％，后处理时如果用到萃取优选乙酸乙酯为萃取溶剂。或者后处理不用萃取，采用直接浓缩法。

3.根据权利要求书1所述的合成非布司他的改进方法，其特征在于第一步的反应温度优选80-85℃左右，氯化氢/DMF溶液的浓度优选15-20％，后处理优选直接浓缩法。