[发明专利]氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法

摘要

本发明涉及有机化学领域，为一种氨曲南主环的合成方法，尤其是一种通过[2+2]反应制备氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法。以(R，E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺(II)和等摩尔量的邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I)在有机碱催化下为起始步骤，用手性底物控制的[2+2]反应，然后经过保护的脱除和磺酰化反应得到关键中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸。关键步骤是一步产生了所需要的两个手性中心，步骤少，总得率高，总得率可达27％，较原多步骤反应的得率提高了一倍多。该路线适合于工业化生产。

主权项

1、一种氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于包括下述步骤：第一步：将(R，E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺(II)和等摩尔量的邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I)在有机碱催化下，反应生成2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)，其中，所述的有机碱为NR₃，R为是C₁～C₈烷基、烷基吗啡啉、烷基哌啶、吡啶中的一种，反应式为：第二步：将2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)用氧化剂将叔丁基亚磺酰胺基氧化成叔丁基磺酰胺基，再用酸脱除叔丁基磺酰胺基，制得2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)，其中，所述的氧化剂为次氯酸钠、氯酸钠、双氧水、过氧羧酸中的一种，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、烷基羧酸中的一种，反应式为：第三步：在2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)中加入三氧化硫吡啶，磺化反应制得(2S，3S)-3-(1，3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氨杂环丁基磺酸(V)，其中，化合物(IV)与三氧化硫吡啶的摩尔比为1∶1～5，反应式为：第四步：在(2S，3S)-3-(1，3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(V)中加入N-甲基肼脱除1，3-二氧-异吲哚基，制得3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(VI)，其中，化合物(V)与N-甲基肼的摩尔比为1∶1～3，反应式为：