[发明专利]氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域，为一种氨曲南主环的合成方法，尤其是一种通过[2+2]反应制备氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法。

背景技术

氨曲南是美国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co)研发的第一个合成的单环抗菌素。它的合成方法在专利US4,533,670、US4,775,670和US5,194,604中都有报道。如合成路线1所示，从L-苏氨酸出发，经过7步反应得到了3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸。

合成路线1：

上述中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸(VI)再经过进一步的转化得到氨曲南，反应式如下：

本发明旨在提供一种新的合成路线，以期缩短反应路线，提高反应收率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种氨曲南主环3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，该方法缩短了反应路线，得到价廉物美的产品。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，包括下述步骤：

第一步：将(R，E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺(II)和等摩尔量的邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I)在有机碱催化下，进行[2+2]反应生成2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)，其中，所述的有机碱为NR₃，R为是C₁～C₈烷基、烷基吗啡啉、烷基哌啶、吡啶中的一种，反应式为：

第二步：将2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)用氧化剂将叔丁基亚磺酰胺基氧化成叔丁基磺酰胺基，再用酸脱除叔丁基磺酰胺基，制得2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)，其中，所述的氧化剂为次氯酸钠、氯酸钠、双氧水、过氧羧酸中的一种，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、烷基羧酸中的一种，反应式为：

第三步：在2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)中加入三氧化硫吡啶，磺化反应制得(2S，3S)-3-(1，3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(V)，其中，化合物(IV)与三氧化硫吡啶的摩尔比为1∶1～5，反应式为：

第四步：在(2S，3S)-3-(1，3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(V)中加入N-甲基肼脱除1，3-二氧-异吲哚基，制得3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(VI)，其中，化合物(V)与N-甲基肼的摩尔比为1∶1～3，反应式为：

具体的，化合物(IV)与三氧化硫吡啶的摩尔比可以为1∶1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5或5；

化合物(V)与N-甲基肼的摩尔比可以为1∶1，1.5，2，2.5或3。

在上述方案的基础上，第一步中，将(R，E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺(II)溶于有机溶剂中，加入有机碱，冷却至冰点，邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I)溶于有机溶剂中配成溶液，滴加邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I)的有机溶液，升温至室温反应1～2小时，制得2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)。

在上述方案的基础上，第一步中，所述的有机碱优选为三乙胺。

在上述方案的基础上，第二步中，将2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)溶于有机溶剂中，在冰点加入氧化剂，搅拌2～4小时，分液，有机相洗涤，加入有机溶剂和酸，加热至40～100℃回流1～3小时，分液，水相萃取，有机相合并后浓缩，制得2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)。

在上述方案的基础上，第二步中，所述的氧化剂优选为次氯酸钠，酸为盐酸。