[发明专利]氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法

权利要求书

1、一种氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于包括下述步骤：

第一步：将(R，E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺(II)和等摩尔量的邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I)在有机碱催化下，反应生成2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)，其中，所述的有机碱为NR₃，R为是C₁～C₈烷基、烷基吗啡啉、烷基哌啶、吡啶中的一种，反应式为：

第二步：将2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)用氧化剂将叔丁基亚磺酰胺基氧化成叔丁基磺酰胺基，再用酸脱除叔丁基磺酰胺基，制得2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)，其中，所述的氧化剂为次氯酸钠、氯酸钠、双氧水、过氧羧酸中的一种，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、烷基羧酸中的一种，反应式为：

第三步：在2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)中加入三氧化硫吡啶，磺化反应制得(2S，3S)-3-(1，3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氨杂环丁基磺酸(V)，其中，化合物(IV)与三氧化硫吡啶的摩尔比为1∶1～5，反应式为：

第四步：在(2S，3S)-3-(1，3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(V)中加入N-甲基肼脱除1，3-二氧-异吲哚基，制得3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(VI)，其中，化合物(V)与N-甲基肼的摩尔比为1∶1～3，反应式为：

2、根据权利要求1所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于：第一步中，将(R，E)-叔丁基亚磺酰胺基乙基亚胺(II)溶于有机溶剂中，加入有机碱，冷却至冰点，邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I)溶于有机溶剂中配成溶液，滴加邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I)的有机溶液，滴加邻苯二甲酰亚胺乙酰氯(I)的有机溶剂溶液，升温至室温反应1～2小时，制得2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)。

3、根据权利要求2所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于：所述的有机碱为三乙胺。

4、根据权利要求1所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于：第二步中，将2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亚磺酰胺基)-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(III)溶于有机溶剂中，在冰点加入氧化剂，搅拌2～4小时，分液，有机相洗涤，加入有机溶剂和酸，加热回流1～3小时，分液，水相萃取，有机相合并后浓缩，制得2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)。

5、根据权利要求4所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于：所述的氧化剂为次氯酸钠，酸为盐酸。

6、根据权利要求1所述的氨曲南中间体3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的合成方法，其特征在于：第三步中，将2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基]-3-异吲哚-1，3-二酮(IV)溶于有机溶剂中，加入三氧化硫吡啶，加热至65～75℃反应2.5～4小时，冷却后倒入冰水，萃取，重结晶，制得(2S，3S)-3-(1，3-二氧-异吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸(V)。