[发明专利]一种舒尼替尼中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种舒尼替尼中间体2，4-二甲基-5-甲酰基-1H吡咯-3-甲酸的合成方法。首先用乙酰乙酸叔丁酯经系列反应得到的氨基酮与乙酰乙酸乙酯经Knorr反应得2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯。室温搅拌下加入三氟乙酸(TFA)，冷却反应后直接倾入水中，过滤，滤饼用甲醇洗涤即可得2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，再经水解得到2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸，总收率约为44％。本发明所需原料易得，反应条件易操作且不易产生副产物，各部中间体均为固体，易于纯化，适于工业化生产。

主权项

一种舒尼替尼中间体的合成方法，其特征在于以下步骤：①乙酰乙酸叔丁酯溶于乙酸中，一定温度下加入亚硝酸钠，同温反应后，室温静置析晶，过滤，得2-酮肟乙酰乙酸叔丁基。另将乙酰乙酸乙酯溶于乙酸中后加至三颈瓶中，适当温度下搅拌加入锌粉和所制得的2-酮肟乙酰乙酸叔丁基的乙酸溶液，加毕于一定温度下反应。反应液冷却至室温，搅拌下倒入冰水中，抽滤，滤饼用特定溶剂重结晶，得白色晶体2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯。②2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯置三颈瓶中，搅拌下加入三氟乙酸，冷却后，加入原甲酸三乙酯，经同温反应后，倾倒至冰水中，搅拌析晶，过滤，滤饼用特定溶剂洗涤，得2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。③2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯置圆底瓶中，室温加入水、甲醇和氢氧化钾，搅拌回流至TLC显示反应完毕。冷却至室温，过滤，滤液于冰水浴冷却下加盐酸调节pH，析出大量类白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得类白色固体2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸。