[发明专利]一种舒尼替尼中间体的合成方法

权利要求书

1.一种舒尼替尼中间体的合成方法，其特征在于以下步骤：

①乙酰乙酸叔丁酯溶于乙酸中，一定温度下加入亚硝酸钠，同温反应后，室温静置析晶，过滤，得2-酮肟乙酰乙酸叔丁基。

另将乙酰乙酸乙酯溶于乙酸中后加至三颈瓶中，适当温度下搅拌加入锌粉和所制得的2-酮肟乙酰乙酸叔丁基的乙酸溶液，加毕于一定温度下反应。反应液冷却至室温，搅拌下倒入冰水中，抽滤，滤饼用特定溶剂重结晶，得白色晶体2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯。

②2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯置三颈瓶中，搅拌下加入三氟乙酸，冷却后，加入原甲酸三乙酯，经同温反应后，倾倒至冰水中，搅拌析晶，过滤，滤饼用特定溶剂洗涤，得2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。

③2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯置圆底瓶中，室温加入水、甲醇和氢氧化钾，搅拌回流至TLC显示反应完毕。冷却至室温，过滤，滤液于冰水浴冷却下加盐酸调节pH，析出大量类白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得类白色固体2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸。

2.根据权利要求1①所说的乙酰乙酸叔丁酯经反应得2-酮肟乙酰乙酸叔丁基的过程，其特征在于乙酰乙酸叔丁酯、亚硝酸钠的物质的量均为0.2mol，且乙酰乙酸叔丁酯质量∶乙酸体积∶亚硝酸钠质量＝31.6g∶40mL∶13.8g。反应温度为10℃，反应时间2h。

3.根据权利要求1①所说的乙酰乙酸叔丁酯经反应得到2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯的过程，其特征在于乙酰乙酸乙酯物质的量为0.2mol，锌粉的物质的量为0.15mol。乙酰乙酸乙酯质量∶乙酸体积∶锌粉质量∶2-酮肟乙酰乙酸叔丁基的乙酸溶液体积＝13g∶40mL∶5g∶30mL，搅拌温度为60～75℃。反应温度为75～80℃，反应时间为1h。滤饼重结晶所用溶剂为甲醇。

4.根据权利要求1②所说的2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯制备2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的系列反应，其特征在于2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯物质的量为1.0mmol，原甲酸三乙酯物质的量为1.5mmol，且2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯的质量∶三氟乙酸体积∶原甲酸三乙酯体积＝2.73g∶20mL∶2.5mL。搅拌温度为室温，搅拌时间为20min，冷却温度为0℃，同温反应时间为1h，滤饼重结晶所用溶剂为甲醇。

5.根据权利要求1③所说的2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯制备2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的系列反应，其特征在于2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯物质的量为1.0mmol，氢氧化钾物质的量为0.1mol，且2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯质量∶水体积∶甲醇体积∶氢氧化钾质量＝1.94g∶10mL∶5mL∶4g。搅拌回流反应时间大约40min。所用盐酸为10％的盐酸，pH调节至3。