[发明专利]一种舒尼替尼中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明是关于一种舒尼替尼中间体2，4-二甲基-5-甲酰基-1H吡咯-3-甲酸的合成方法，属于化学制药领域。

背景技术

舒尼替尼(Sunitinib，Sutent)是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，能抑制多种信号通路，同时具有抗血管生成和抗肿瘤增殖的活性。它能抑制酪氨酸激酶受体包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，抑制干细胞生长因子受体(KIT)、fma样酪氨酸激酶(FLT3)、集落刺激因子(CSF-1)和胶质细胞原性亲神经营养因子受体(RET)等酪氨酸激酶。这些蛋白参与一些恶性肿瘤的发生和发展过程，包括小细胞肺癌、胃肠问质肿瘤、乳腺癌、急性骨髓性白血病等。舒尼替尼能断绝肿瘤生长所需要的血液和营养，杀死癌细胞，临床用于治疗胃肠道间质瘤和晚期肾癌。

2，4-二甲基-5-甲酰基-1H吡咯-3-甲酸是合成抗肿瘤药舒尼替尼(Sunitinib)的重要中间体。2，4-二甲基-5-甲酰基-1H吡咯-3-甲酸又称2，3-二甲基吡咯-3-羧酸-5-甲醛，英文名5-formyl-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid。

分子式：C₈H₉NO₃；分子量：167.16；结构式：CAS号：253870-02-9；外观：淡黄色至黄色结晶粉末。

目前报道的2，4-二甲基-5-甲酰基-1H吡咯-3-甲酸的制备方法主要是以2，4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯为原料，经Gattermann-Koch或Vilsmeier-Haack反应后水解得到，但后者须由2，4-二甲基-3，5-二乙氧羰基-1H-吡咯经水解后选择性脱羧制得，易生成双脱羧副产物，且Gattermann-Koch法需加压、催化；Vilsmeier-Haack法须用强腐蚀性的三氯氧磷，不易放大生产。

发明内容

本发明的目的之一是提供一舒尼替尼中间体2，4-二甲基-5-甲酰基-1H吡咯-3-甲酸的生产方法。

本发明所解决的技术方案如下：

2，4-二甲基-5-甲酰基-1H吡咯-3-甲酸的合成路线如式1所示：

式1：2，4-二甲基-5-甲酰基-1H吡咯-3-甲酸的合成路线

①2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯(5)的制备：

乙酰乙酸叔丁酯(2)(31.6g，0.2mol)溶于乙酸(40mL)中，10℃加入亚硝酸钠(13.8g，0.2mol)，同温反应2h，室温静置析晶，过滤，得颗粒状固体(3)。

另将乙酰乙酸乙酯(26g，0.2mol)的乙酸(80mL)溶液加至500mL三颈瓶中，60～75℃搅拌加入锌粉(10g，0.15mol)和如上所得(3)的乙酸(60mL)溶液，加毕于75～80℃反应1h。反应液冷却至室温，搅拌下倒入冰水(1L)中，抽滤，滤饼用甲醇重结晶，得白色晶体(5)(38.3g，70.5％)。

②2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(6)的制备：

(5)(2.73g，1.0mmol)置100mL三颈瓶中，室温搅拌下加入三氟乙酸(20mL)，搅拌20min，冷却至0℃，加入原甲酸三乙酯(2.5mL，1.5mmol)，同温反应1h，倾倒至冰水(1L)中，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得类白色固体(6)(1.32g，64％)，直接用于下步反应。取少量用甲醇重结晶，得白色针状结晶(6)，mp 163～164℃。

③2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸(1)的制备：

(6)(1.94g，1.0mmol)置100mL圆底瓶中，室温加入水(10mL)、甲醇(5mL)和氢氧化钾(4g，0.1mol)，搅拌回流至TLC显示反应完毕(约40min)。冷却至室温，过滤，滤液于冰水浴冷却下加10％盐酸调至pH 3，析出大量类白色固体，过滤，滤饼用水洗涤(5mL×3)，干燥，得类白色固体(1)(1.63g，97％)，mp 276～277℃。

本发明用乙酰乙酸叔丁酯(2)经系列反应得到的氨基酮与乙酰乙酸乙酯经Knorr反应得2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯(5)。室温搅拌下加入三氟乙酸(TFA)，冷却至0℃，反应1h后直接倾入到10倍体积的水中，过滤，滤饼用甲醇洗涤即可得2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(6)，(6)再经水解得到2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸(1)，总收率约为44％。本发明所需原料易得，反应条件易操作且不易产生副产物，各部中间体均为固体，易于纯化，适于工业化生产。