[发明专利]头霉素中间体化合物的制备方法

摘要

本发明涉及头霉素中间体化合物式(I)及其游离酸的制备方法。X₁代表卤素原子Cl或Br，L⁺表示在碱和溶剂存在下形成盐的抗衡离子。该方法不需要特别低的温度，也不需要柱纯化，操作相对简单，并且产品纯度好，易于在工业规模上应用。本发明制备的头霉素中间体化合物广泛应用于制备头孢米诺、头孢美唑和头孢替坦等头霉素类抗生素。

主权项

1.一种头霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：1)从式(XI)化合物制备式(VII)的化合物(i)在有机溶剂存在下，在-10℃至60℃的温度范围内硅烷化试剂与式(XI)的化合物或其盐酸盐反应，生成富含式(X)的化合物的料液，其中R₁代表1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫基即R₂代表H或三甲基硅基；上述有机溶剂选自：卤代烃、腈、酮、醚、酯、酰胺之一或组合；上述硅烷化试剂选自：六甲基二硅氮烷、六甲基二硅脲、N，O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷之一或组合；(ii)控制上述富含式(X)的化合物的料液在-40℃至30℃温度范围内，向其中加入二卤乙酰卤生成富含式(IX)的化合物的料液，其中X₁、X₂和X₃代表相同或不同的卤素原子Cl或Br；(iii)加入水，脱去式(IX)的化合物的4位保护基，经过纯化得到式(VIII)的化合物或富含式(VIII)的化合物的料液，(iv)在溶剂存在下，式(VIII)的化合物与碱M成盐，分离得到式(VII)的化合物，其中M⁺表示在碱和溶剂存在下形成盐的抗衡离子，碱M选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、三甲胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、三丁胺、环己胺、二环己胺、苄胺、N，N-二甲基苄胺、N，N-二乙基苄胺或N，N′-二苄基乙二胺；溶剂选自：水、卤代烃、腈、酮、醚、酯、酰胺之一或组合；2)从式(VII)的化合物制备式(I)的化合物(i)在有机溶剂的存在下，在-20℃至60℃的温度范围内使用硅烷化试剂与式(VIII)的化合物或式(VII)的化合物反应生成富含式(VI)的化合物的料液，上述有机溶剂选自：卤代烃、腈、酮、醚、酯、酰胺之一或组合；上述硅烷化试剂选自：六甲基二硅氮烷、六甲基二硅脲、N，O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷之一或组合，(ii)硅烷化完成之后，在50℃以下，加入有机碱A，再将料液降温到-80℃至0℃，加入卤化试剂或其卤代烷溶液，生成富含式(V)的化合物的料液，上述有机碱A选自三甲胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、三丁胺、吡啶、喹啉、异喹啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基苄胺或N，N-二乙基苄胺或四甲基胍；上述卤化试剂选自五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、二(三氯甲基)碳酸酯(即三光气)之一或组合；(iii)控制式(V)的化合物料液温度在-80℃至-20℃，向其中加入甲醇钠或甲醇锂的甲醇溶液，生成富含式(IV)的化合物的料液，(iv)向式(IV)的化合物的料液加入无水的非氧化性酸以中和多余的甲醇锂或甲醇钠，再反复减压浓缩并多次加入溶剂B，将体系中的甲醇减少到20当量以下，再加入三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷之一或组合，在0℃至70℃反应，生成富含式(III)的化合物的料液，上述非氧化性酸选自甲酸、冰醋酸、三氟乙酸、甲基磺酸之一或组合；其中溶剂B表示能与甲醇共沸的有机溶剂，选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲苯、碳酸二甲酯、丙酮、丁酮之一或组合；(v)最后加入水，脱去式(III)的化合物的4位羧基的保护基，并经过纯化得到头霉素中间体式(II)的化合物或富含式(II)的化合物的料液，