[发明专利]头霉素中间体化合物的制备方法

权利要求书

1.一种头霉素中间体7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸或三乙胺盐形式的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：

1)制备三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸

将7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸0.100mol和六甲基二硅氮烷0.100mol依次加入到二氯甲烷300ml中，常压回流4～5小时；然后降温到-20～10℃，慢慢加入二溴乙酰溴0.110mol，加毕反应30分钟；降温到0～5℃；

之后倒入到300ml冰水中，搅拌20分钟后静置30分钟，弃去水相；有机相用30％氯化钠溶液100g洗涤，静置分层后弃去水相；有机相中再加入活性炭3.0g，搅拌30分钟，过滤，用二氯甲烷100ml洗涤，抽干；收集滤液，控温20～30℃滴入三乙胺0.100mol，胺盐析出，养晶1小时，过滤，用二氯甲烷150ml洗涤滤饼，抽干；

35℃真空干燥至水分低于0.5％，得到三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸0.090mol，高效液相检测其纯度不低于99％，单一杂质不大于0.2％；

2)制备7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸或三乙胺盐形式的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸

将三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸62.9g和六甲基二硅氮烷15.6ml依次加入到二氯甲烷400ml中，常压回流4～5小时；

然后降温到-50～-40℃，加入三乙胺13.9ml，再加入氯化亚砜8.0ml与二氯甲烷50ml配成的溶液，控制温度-50～-40℃反应3小时，

然后保持此温度，加入甲醇锂38.0g与甲醇100ml配成的溶液，加毕继续保持-50～-40℃反应30分钟，然后加入冰醋酸，调整体系pH值到6.0～6.5，使用pH精密试纸检测；

之后控制料液温度30℃以下，减压浓缩至体系净重达到300g以下，加入二氯甲烷300ml，继续浓缩至体系净重达到300g以下，如此反复添加新二氯甲烷——减压浓缩，直到体系中甲醇总量降到3.2g；

然后加入三甲基碘硅烷42.7ml，在30～35℃反应1小时，再降温至0～5℃；加入二氯甲烷300ml和冰水300ml的混合物，搅拌1小时，静置分层，弃去水相；用20％氯化钠溶液300g洗涤有机相，静置分层，弃去水相；有机相中再加入活性炭4.0g，搅拌30分钟，过滤，用二氯甲烷100ml洗涤，抽干；收集滤液，加入200ml水，搅拌下加入碳酸氢钠至体系pH稳定在7.0，静置30分钟，收集水相；向水相中加入丁酮100ml，控制温度5～10℃，滴加18％盐酸至pH 1.2，游离酸析出，过滤，用水150ml洗涤滤饼，抽干；

35℃真空干燥至水分低于0.5％，得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸28.7g，高效液相检测其纯度不低于98％，单一杂质不大于1.0％；

或者

将三乙胺盐形式的7β-二溴乙酰胺-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸62.9g和六甲基二硅氮烷15.6ml依次加入到二氯甲烷400ml中，常压回流4～5小时；

然后降温到-50～-40℃，加入三乙胺13.9ml，再加入氯化亚砜8.0ml与二氯甲烷50ml配成的溶液，控制温度-50～-40℃反应3小时；

然后保持此温度，加入甲醇锂38.0g与甲醇100ml配成的溶液，加毕继续保持-50～-40℃反应30分钟，然后加入冰醋酸，调整体系pH值到6.0～6.5，使用pH精密试纸检测；

之后控制料液温度30℃以下，减压浓缩至体系净重达到300g以下，加入二氯甲烷300ml，继续浓缩至体系净重达到300g以下，如此反复添加新二氯甲烷——减压浓缩，直到体系中甲醇总量降到3.2g；

然后加入三甲基碘硅烷42.7ml，在30～35℃反应1小时，再降温至0～5℃；加入二氯甲烷300ml和冰水300ml的混合物，搅拌1小时，静置分层，弃去水相；用20％氯化钠溶液300g洗涤有机相，静置分层，弃去水相；有机相中再加入活性炭4.0g，搅拌30分钟，过滤，用二氯甲烷100ml洗涤，抽干；收集滤液，控温20～30℃滴入三乙胺13.9ml，胺盐析出，养晶1小时，过滤，用二氯甲烷150ml洗涤滤饼，抽干；

35℃真空干燥至水分低于0.5％，得到三乙胺盐形式的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸37.7g，高效液相检测其纯度不低于98％，单一杂质不大于1.0％。