[发明专利]头霉素中间体化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头霉素关键中间体式(I)化合物新的制备方法。

发明背景

头霉素(Cephamycins)是指在β-内酰胺环上的C7位有一个反式甲氧基的头孢菌素。甲氧基的存在阻止内酰胺环与酶分子的接近，增强药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性，使本类抗生素具有较强的耐β-内酰胺酶性能，对一些产生β-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌作用。

头霉素合成的难点主要在于7α位甲氧基的导入。在20世纪70至80年代，这一难点曾引起广泛关注，由此研究出多种合成路线，其中比较有代表性的例如：

1)酰基亚胺方法(Acylimine Process)：在强碱存在下，7β-酰胺头孢菌素或6β-酰胺青霉素与卤正化合物即分子中卤原子带正电荷的化合物如次氯酸叔丁酯反应，酰胺转化成酰基亚胺，再以甲醇加成即可(参见J.Am.Chem.Soc.，95，2401(1973))。

2)碳负离子方法(Carbanion Process)：7β-氨基头孢菌素或6β-氨基青霉素的氨基先转化成Schiff碱即亚胺，然后在强碱作用下7位(或6位)形成碳负离子，再与甲硫基磺酸或卤正化合物反应生成7α(或6α)-甲硫基或卤代的衍生物，最后与甲醇反应即可(参见J.Org.Chem.，38，943(1973))。

3)醌亚胺方法(Quinoneimine Process)：7β(或6β)-氨基先转化成Schiff碱，然后与3，5-二叔丁α基-4-羟基苯甲醛一起被氧化成醌亚胺，再以甲醇加成。

4)α-卤代或α，α-二卤代乙酰胺基头孢菌素(或青霉素)或其插烯物先转化成卤代亚胺，然后被甲醇取代成亚胺甲醚，之后在强碱作用下1，4-消去卤化氢形成烯亚胺，再用甲醇进行1，4-加成从而导入7α(或6α)-甲氧基(参见Tetrahedron Letters.，1976，1307)。

5)7(或6)-亚磺酰胺基头孢菌素(或青霉素)被氧化成相应的亚磺亚胺，然后用甲醇加成(参见J.Am.Chem.Soc.，99，5505(1977))。

6)7(或6)-氨基先进行重氮化反应，然后以叠氮化合物如叠氮化卤加成以形成重氮基化合物(参见J.Am.Chem.Soc.，94，1408(1972))。

然而，上述方法并不一定都适用于工业化生产。

例如方法1)中，由于强氧化剂的使用，为避免侧链氧化产生副产物，侧链中就不能有易氧化的部分如硫键；方法1)、2)和4)中都需要特别低的温度，如-78℃，而且都必需使用强碱如甲醇锂——众所周知，强碱性条件下β-内酰胺环极易开环裂解；方法3)和5)使用了大大过量的金属氧化物(一般是固体)进行非均相反应，而这样的非均相反应在工业规模上几乎是无法控制的；方法6)的问题则在于叠氮化合物的加成是没有立体选择性的，并且收率很低。

实际上，大量的新的或者优化的适用于工业化生产的工艺研究一直都在进行。

但是据我们所知，目前有工业化生产价值的一般方法或者是在特别低的温度如-78℃甚至-90℃使用特别不稳定并容易爆炸的次氯酸叔丁酯等，实际生产还是有很大困难；或者是需要先将4位羧基保护成酯如二苯甲酯的形式，在引入7α位甲氧基后再用三氯化铝/苯甲醚等脱去4位保护基，步骤繁琐，收率损失较大。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种新的适用于工业化生产的头霉素中间体式(I)化合物的制备方法。

发明概述

一种制备头霉素中间体式(I)化合物及其游离酸式(II)的方法。

其中，X₁代表卤素原子Cl或Br，L⁺表示在碱和溶剂存在下形成盐的抗衡离子。

发明详述

一种头霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：

1)从式(XI)化合物制备式(VII)的化合物

(i)在有机溶剂存在下，在-10℃至60℃的温度范围内硅烷化试剂与式(XI)的化合物或其盐酸盐反应，生成富含式(X)的化合物的料液，

其中R₁代表1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫基即，R₂代表H或三甲基硅基。

上述有机溶剂选自：卤代烃、腈、酮、醚、酯、酰胺之一或组合。

上述硅烷化试剂选自：六甲基二硅氮烷、六甲基二硅脲、N，O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷之一或组合。

上述卤代烃，优选二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；

上述腈，优选乙腈；