[发明专利]制备CCR－2拮抗剂的方法

摘要

本发明提供了用于制备((1R，3S)－3－异丙基－3－{[3－(三氟甲基)－7，8－二氢－1，6－二氮杂萘－6(5H)－基]羰基}环戊基)[(3S，4S)－3－甲氧基四氢－2H－吡喃－4－基]胺及其琥珀酸盐的高效率合成。本发明还提供了用于制备中间体(3R)－3－甲氧基四氢－4H－吡喃－4－酮；(1S，4S)－4－(2，5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－1－异丙基环戊－2－烯－1－甲酸；和3－(三氟甲基)－5，6，7，8－四氢－1，6－二氮杂萘；以及用于制备前体(3S，4S)－N－((1S，4S)－4－异丙基－4－{[3－(三氟甲基)－7，8－二氢－1，6－二氮杂萘－6(5H)－基]羰基}环戊－2－烯－1－基)－3－甲氧基四氢－2H－吡喃－4－胺的高效率合成。本发明还涉及((1R，3S)－3－异丙基－3－{[3－(三氟甲基)－7，8－二氢－1，6－二氮杂萘－6(5H)－基]羰基}环戊基)[(3S，4S)－3－甲氧基四氢－2H－吡喃－4－基]胺琥珀酸盐的优良特性。

主权项

1.制备(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘反应；(2)用羟基胺处理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；和(3)将(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮偶联。