[发明专利]制备CCR－2拮抗剂的方法

权利要求书

1.制备(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘反应；

(2)用羟基胺处理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；和(3)将(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮偶联。

2.制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘反应；

(2)用羟基胺处理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；

(3)将(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮偶联；和

(4)将(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺氢化。

3.制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘反应；

(2)用羟基胺处理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；

(3)将(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮偶联；

(4)将(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺氢化；和

(5)将((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺与琥珀酸接触。

4.制备(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸与MeOH和亚硫酰氯反应；

(2)将(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与乙酰丙酮反应；

(3)将所述(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与2-碘丙烷反应；和

(4)将所述(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与NaOH和MeOH反应。