[发明专利]制备CCR－2拮抗剂的方法

说明书

发明背景

2003年4月25日提交的国际专利申请US03/12929和2003年4月25日提交的US03/13042公开了四氢吡喃基环戊基四氢吡啶并吡啶化合物。这些化合物可用于治疗人或其他物种的可用趋化因子受体功能的抑制剂、调节剂或促进剂治疗的疾病或病症。这样的疾病或功能包括在上述参考专利申请中提及的那些。

((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1：

是强效CCR-2抑制剂。国际专利申请US03/12929和US03/13042中描述了化合物1的实验室制备，包括实验室制备用于合成化合物1的一些中间体和前体。

合成化合物1的现有技术的效率低并且耗时，因此从生产的角度来看是高成本的。例如，二氮杂萘构建单元的合成包括9个单独的步骤，并且需要使用几种昂贵的试剂，这妨碍了整个合成过程的效率。类似地，环戊烯构建单元的合成导致产生高比例的不希望的立体异构体。该合成的其它方面同样是低效率、高成本和/或不能进行商业化生产。此外，以前合成的化合物1的盐酸盐表现出不理想的溶解性、加工性(例如吸湿性)和其它性质。因此，需要能够实现大规模生产配制、贮存和配送的合成化合物1的改进途径。还需要开发出化合物1的改进的盐形式。

发明概述

本发明提供了用于制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺及其琥珀酸盐的高效合成方法。本发明还提供了用于制备以下中间体和前体的高效合成：中间体(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮；(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸；和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；和前体(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺。本发明还提供了((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺的琥珀酸盐的优良性质。

发明详述

在一个方面，本发明提供了制备(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺，2的方法：

包括以下步骤：

(1)将(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘反应以形成6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；

(2)用羟基胺处理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘以形成(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺；和

(3)将(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮通过还原胺化来偶联。

在另一个方面，本发明提供了制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1的方法：

包括以下步骤：

(4)将(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺氢化。

在本发明的另一个方面(在下面更详细地描述)中，氢化步骤是在形成化合物2之前完成的。