[发明专利]旋光性胺的外消旋化方法

说明书

本发明涉及式I的外消旋胺的制备方法，

其中R¹和R²不同，R¹、R²、R³为烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基和杂环基，R³也可为氢(H)，所述基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基。

式I的外消旋胺和式I的旋光性胺为例如有价值的药物和用于制备活性化合物的中间体(参见例如EP-A-2903589，第2页17-26行)。由于这两种对映体(基于I中所示不对称碳原子)通常仅有一种是活性的或者比另一种对映体的活性更高，所以需要使例如通过已知方法拆分相应的外消旋胺中所得活性较低的对映体外消旋化的方法，从而通过已知方法(例如拆分)从所述外消旋胺中再分离出活性较高的对映体。

外消旋胺可按《Ullmann化工百科全书》(Ullmann’s Encyclopediaof Industrial Chemistry)，Vol.A2，p4-5，VCH VerlagsgesellschaftmbH(1985)在氢化或脱氢催化剂存在下在升温下通过醇的胺化或通过酮的加氢胺化制备。

此类胺化法描述在例如EP-A-382 049、EP-A-514 692、EP-A-696572和DE-A-19 53 263中。

IN-A-162 213(化学文摘110：192247v)公开了在Rh/Al2O3存在下用氨处理1-2-氨基丁醇制备外消旋2-氨基丁醇的方法。

US-A-4 096 186描述了一种旋光性氨基醇的外消旋化方法，其中使氨基醇在优选包含钴的氢化催化剂存在下与氨气和氢气接触。

US-A-4 990 666公开了一种旋光性氨基醇的外消旋化方法，其中使氨基醇在氢气存在下与阮内钴催化剂接触。该专利教导高温(例如高于160℃)使外消旋胺的产率下降。

JP-A-06 135 906(Derwent Abstract No.94-197043/24；化学文摘121：179093z)描述了在氢气和氢化催化剂如阮内镍或阮内钴存在下旋光性邻位伯二胺的外消旋化方法。

DE-A-28 51 039描述了旋光性1-芳基胺的外消旋混合物的制备方法，其中在氢化催化剂、特别是阮内钴存在下用氢气处理旋光性1-芳基胺。DE-A-29 03 589描述了在氢化催化剂、特别是阮内钴或阮内镍存在下在升温下用氢气处理旋光性胺制备旋光性胺的外消旋混合物的方法。

1998年12月23日申请的德国专利申请No.19859775.4涉及通过旋光性胺在氢气和氢化催化剂或脱氢催化剂存在下在升温下在气相中进行反应使旋光性胺外消旋化的方法。

本发明的目的是揭示一种由相应的旋光性胺和相应的醇和/或酮作为原料制备外消旋胺的经济方法，该方法中以高产率(基于所述原料)、高时空产率和高外消旋化度(基于所用旋光性胺)获得所述产品。

我们发现此目的通过以下方法实现：一种式I的外消旋胺的制备方法，

其中R¹和R²不同，R¹、R²、R³为烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基和杂环基，R³也可为氢(H)，所述基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，所述方法包括同时使相应的旋光性胺I(基于I中所示不对称碳)和式II的仲醇和/或式III的不对称酮

以及式R³NH₂的胺在氢气和氢化催化剂或脱氢催化剂存在下在升温下就地反应。

显然，醇II、酮III、旋光性胺I和外消旋胺I的基团R¹和R²分别对应，胺R³NH₂、旋光性胺I和外消旋胺I的基团R³分别对应。

本发明方法可由下图说明：

本发明方法可在液相或优选在气相中、间歇或优选连续地如下进行，所述催化剂优选以固定床形式设置在反应器中。

本发明外消旋胺I的制备方法在式R³NH₂的胺存在下进行。制备其中R³为H的外消旋胺时，所述胺R³NH₂为氨。