[发明专利]用于将物质,特别是分子库组合合成用单体涂布于支持物的设备和方法

说明书

本发明涉及用于将物质，特别是分子库组合合成用单体，涂布于支持物的设备和方法，用于对结合于支持物上的分子的光学属性，更为特别的是发光反应和折射行为的检测。

此处的术语“分子库”代表结合于支持物确定位置上的多种各不相同的分子的总和，其中各个各不相同的分子以尽可能紧凑的方式排列。因此，本发明涉及的分子库更为特别的是通过有限数量单体的组合合成而形成的。组合合成的原理在图1中以图解的形式进行了解释。

术语“高度复杂”代表了具有10³以上不同的典型个体的分子库，然而，更为特别的代表了具有10⁵以上不同典型个体的分子库。

该复杂分子库能够被特别方便地涂布于二维支持物，藉此，分子库的每一个成员都可以被定位于支持物上的一个定址精确的位置上。这意味着一个定址精确的反应，例如染色反应，允许对支持物所结合的反应配偶体得到一个精确和唯一的结论。涂布了确定的该分子库成员的定址精确的位置也被称为点(spot)，二维支持物上的分子库的全部也被称为阵列。

二维阵列可以具有一个光滑的表面，而且该表面基本上不被所用的溶剂渗透。不过，与上述结构相比，它也可以显示出一个多孔结构，使得其对所用溶剂和要偶联的物质来说呈现三维状态。这种类型的支持物是尤其必须的，如果信号强度与具有光滑表面的支持物相比需要被增强。特别是，例如，在一个肽阵列要被用病人血清进行染色，而且相对较弱浓度的抗体反应性的结合信号也需要被检测的情况下。

随后的同义术语“二维支持物”或“阵列”既表示不同分子基本上仅以二维形式排列的支持物，也表示不同分子存在于一个附加的第三维度上的多孔支持物，因此不再是真实意义上的(基本上二维的)阵列。

术语“固态聚集态”也包括过冷的液体。

术语“属性”应该从最广义的角度进行理解，而且不仅应当包括特定分子的属性特征，例如它们的质谱，还应当包括，例如主要仅通过某一特定的反应的出现未展示的性能，使得本发明从而也涉及这样的方法和设备，对它们来说，通过特定的光学反应最初仅仅能够断定某物质的存在，而不能推断出其类型(物质的类型通过例如其在支持物上的位置进行确定)。

术语“生物的”分子在此引入代表所有类型的分子，特别是在生物学、药剂学和医学中相关的分子，因而，例如肽、D-肽、L-肽及其混合物，天然存在的寡聚核苷酸、其镜象异构体及其混合物，人工衍生的寡聚核苷酸，如那些用于构建aptamer的寡聚核苷酸，寡糖和这些分子的修饰产物。更为特别的，自然界不存在的模式构建的寡聚物可能具有特殊的药理学相关性。在这方面，特别应当提到的是在化学组合分析的辅助下产生的可以用作生物分子配基的非天然物质，更为特别的是有机化合物，类固醇衍生物等。从许多的这类分子中，可以分离出特定的结合物分子，用于天然存在的分子以修饰该分子的活性。不过，既然这些结合物分子通常不能从天然存在的消化酶中分离，因此它们特别适合用作治疗方法。

已经知道各种不同的用于合成高度复杂分子库的方法，但它们都有某些缺点。已知的方法的实施需要昂贵的特殊装备，而且在发光信号的读出速度上相对较慢。特别的，如随后解释的具有优势的不同原因，如果非常多的不同分子基团要被排列在共同的支持物上然后分别进行研究，就需要非常昂贵的机械用于激活每一个分子基团，这样不仅费用昂贵且易受干扰，而且在极其精密的操作中会显示出制造误差，其大小比足以用于进行研究的分子团的最低限度要大几个数量级。因此，对于已知的方法和设备来说，支持物所能容纳的分子或分子基团的最大数量量是有限的，在数量级上大约为10⁵分子基团。然而，特别是对于某些血清和DNA分析来说，如果约10⁸到10⁹个分子能够被容纳和研究于一个支持物上，将是令人满意的。

图2显示了用于在目前，特别是平板印刷合成方法中作为读出装置的共聚焦激光显微镜的原理。可以看出，在该读出装置的工作原理中，阵列每一个单独的点都需要在所有的三个维度上进行搜索，而该过程即消耗时间又降低了精确性。