[发明专利]未保护的β－氨基酯化合物的α－取代

说明书

发明领域

本发明涉及一种在温和条件下立体选择性α-取代未保护的β-氨基酯化合物的方法。所得α-取代的未保护的β-氨基酯化合物可用于制备许多(plethora)生物活性化合物，例如可用于在患者中治疗可通过给予Xa因子的抑制剂而缓解的生理疾病的Xa因子抑制剂。

近来的进展

α-取代β-氨基酯或酸化合物的最近方法要求该胺在取代之前被保护/官能化。此外，最近的方法还必需最终除去胺保护/官能化基团。

Juaristi等人(有机化学杂志(J.Org.Chem.)，58，2282-5(1993))公开了α-取代β-氨基酸化合物，如下面的方案I所示：(1)将β-氨基酸化合物

                       方案I转化为相应的全氢化嘧啶-4-酮化合物；(2)烷基化全氢化嘧啶-4-酮化合物；和(3)使所得烷基化全氢化嘧啶-4-酮化合物开环得到相应的α-烷基化β-氨基酸化合物。参见Jurasti，对映体选择性合成β-氨基酸(Wiley-VCH，纽约，1997)263-70。Juaristi等人并没有公开α-取代未保护的或未官能化的β-氨基酸化合物。

Seebach等人(四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，28(7)，3103-6(1987))公开了α-取代β-氨基酯化合物的方法，如下面的方案II所示：(1)保护β-氨基酯化合物的氨基；(2)烷基化N-保护的β-氨基酯化合物；和(3)脱保护α-烷基化的N-保护的β-氨基酸化合物。还参见Estermann等人，Helv.Chim.Acta，71，1824-39(1988)。Seebach和Estermann均未公开α-取代未保护的或未官能化的β-氨基酸化合物。

                        方案II

鉴于以上情况，使得制备α-取代的β-氨基酯化合物的合成程序要求更少的反应物和/或步骤，即成为简化的和不太昂贵的合成程序是有价值的。

                         发明概述

本发明涉及一种立体选择性取代方法，其中(单或未)-α-取代的未保护的β-氨基酯化合物或其盐与脂族亲电试剂在选自烷基锂化合物、氢化锂、氨基锂、二烷基氨基锂和碱金属六甲基二甲硅烷基胺的碱的存在下反应。

                         发明详述

除非另有指明，本发明上文以及整个描述中所用的下列术语应理解为具有下列含义：

“患者”包括人和其他哺乳动物。

“酸保护基团”是指本领域已知用于保护氨基使其在合成程序中不发生不希望的反应且优选为选择性可除去的易除去基团。使用酸保护基团在合成程序中进行保护而不发生不希望的反应的领域是众所周知的且许多这类保护基团是本领域熟练技术人员已知的，其广泛用于青霉素和头孢菌素领域中的羧基保护(参见美国专利3,840,556和3,719,667，其公开内容引入本文供参考，以及T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基团”，John Wiley & Sons，1991)。羧酸保护基团的实例包括酯类如甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、取代和未取代的苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、肉桂基、二烷基氨基烷基(如二甲基氨基乙基等)、三甲基甲硅烷基等，以及酰胺和酰肼，包括N，N-二甲基、7-硝基吲哚基、酰肼，N-苯基酰肼，C₁-C₈低级烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；及其取代的衍生物如烷氧基苄基或硝基苄基等；链烷酰氧基烷基如新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基等；芳酰氧基烷基，如苯甲酰氧基甲基等；烷氧基羰基烷基，如甲氧基羰基甲基，环己基氧基羰基甲基等；烷氧基羰基氧基烷基，如叔丁氧基羰基氧基甲基等；烷氧基羰基氨基烷基，如叔丁氧基羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，如甲基氨基羰基氨基甲基等；链烷酰基氨基烷基，如乙酰基氨基甲基等；杂环羰基氧基烷基，如4-甲基哌嗪基羰基氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，如二甲基氨基羰基甲基等；(5-(低级烷基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基(dioxolen-4-yl))烷基，如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等；以及(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基，如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。