[发明专利]非甾体抗炎药

说明书

本发明涉及非甾体化合物用于生产具有抗炎活性的药品的用途和非甾体化合物本身。

除了许多与糖皮质激素受体很好结合并具有抗炎作用的甾体化合物(糖皮质激素)外，已知非甾体化合物也结合到糖皮质激素受体上，然而它们至今尚未显示炎症抑制[参见Nature Medicin 4(1998)92，Mol.Pharmacol.52(1997)571]。另外，由甾体化合物衍生得到的非甾体化合物被描述具有对糖皮质激素受体的亲合性并可能具有通过该受体介导的抗炎作用[J.Med.Chem.36，3278-3285]。然而在动物试验中，这些化合物并不表现任何与甾体糖皮质激素相关的优点，即，不可能将抗炎作用与代谢作用，例如肾上腺功能抑制分开。

现在发现与糖皮质激素受体很好结合的非甾体化合物被该结合介导产生炎症抑制作用。在动物试验中，这些化合物显示抗炎作用和代谢作用间的完全不相关，因此它们优于以前描述的甾体糖皮质激素和非甾体糖皮质激素。

根据本发明适用于生产具有抗炎作用的药品的化合物为通式I的非甾体化合物以及如果通式I中B代表CH₂，其与酸的生理相容的盐，其中

R¹和R²相同或不同，代表氢原子、C₁-C₅烷基，或与链碳原

   子一起代表共有3-7个键的环，

R³代表C₁-C₅烷基或部分或全部氟代的C₁-C₅烷基，

A表示以下基团

(虚线意为接合位置)，其中R⁴意为氢原子、C₁-C₅烷

基、C₁-C₁₀酰基、C₃-C₁₀烷氧羰基烷基、C₂-C₅氰烷基、

C₃-C₁₀未取代的或取代的烯丙基、C₃-C₁₀未取代的或取

代的炔丙基、C₂-C₅烷氧烷基、部分或全部被氟原子取代

的C₁-C₅烷基，

R⁵到R⁸相同或互不相同，选自氢或卤原子或C₁-C₅烷氧

基，

并且R⁴和R⁵一同代表杂环，它除了氧原子外任选地含有

氧、氮、硫中的至少一个其它杂原子，它总共具有5-7

个键，B代表羰基或CH₂基，且Ar代表环体系，选自部分通式2-5，其中

基团X^3a、X^3b、X⁴、X⁶、X⁷(在部分分子式2和3中)和Y⁴、Y⁵、Y⁷和Y⁸(在部分分子式4和5中)相同或不同，选自氢原子、C₁-C₅烷基、部分或完全氟代的C₁-C₅烷基，

而且，基团X⁴、X⁶、X⁷(在部分分子式2和3中)或Y⁵、Y⁷、Y⁸(在部分分子式4和5中)选自卤原子、羟基、C₁-C₅烷氧基或C₁-C₅烷酰氧基。

因为不对称中心的存在，根据本发明的通式I的化合物可以以不同的立体异构体存在。外消旋体和独立存在的立体异构体都是本发明的主题的部分。

定义为通式I的化合物中的基团的取代基具有以下情况下的意义。

C₁-C₅可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基、或3-甲基丁基。优选为甲基或乙基。

氟、氯、溴或碘原子可以代表卤原子。这里优选为氟、氯或溴。