[发明专利]新的红霉素衍生物、其制备方法和作为药物的用途

说明书

本申请涉及新的红霉素衍生物、其制备方法和作为药物的用途。

本发明的一个目的是式(I)的新化合物及其与酸形成的加成盐，其中X代表H原子或卤原子，而Z代表H原子或酸的残基。

在与酸形成的加成盐中，可以提到的有与乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，特别是硬脂酸、乙基丁二酸或月桂基磺酸形成的加成盐。

卤原子例如为氯或氟原子，优选氟原子。

本发明的一个更加具体的目的是其中Z代表H原子的式(I)化合物。

本发明的一个更加具体的目的是在后面的试验部分中给出的化合物、其制备方法。

通式(I)的产物对格兰氏阳性细菌例如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌具有良好的抗生活性。

这些产物特别是对耐红霉素的菌株例如化脓链球菌和肺炎链球菌以及对红霉素具有诱导抗性的金色链球菌具有活性。

因此，本发明的化合物可以用作治疗病菌敏感性感染特别是下列病症的药物：诸如葡萄球菌性败血症、脸部或皮肤的恶性葡萄球菌症、脓皮病、腐败性或化脓性创伤、烫伤、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮的葡萄球菌症；诸如原发性或流行性感冒后的急性咽峡炎、支气管肺炎、肺化脓的葡萄球菌症；诸如急性咽峡炎、耳炎、鼻窦炎、猩红热的链球菌症；诸如肺炎、支气管炎和白喉的肺炎球菌病。本发明的产物对由病菌例如感冒嗜血杆菌引起的感染也有活性。

因此，本发明的一个目的是作为药物的式(I)化合物。

更具体地，本发明的一个目的是作为药物的上述优选化合物。

本发明的目的还有含有至少一种上述定义的药物作为活性组份的药物组合物。

这些组合物可以通过口部给药、直肠、非肠胃给药或通过局部给药方式局部用药到皮肤和粘膜，但是优选的给药方式是口部给药或注射给药。组合物可以是固体或液体，并且以人用药品中常用的药剂形式存在，例如以素片剂或糖包衣的片剂、胶囊、颗粒、栓剂、注射制剂、油膏、乳膏、凝胶形式存在。组合物可以按照常规方法制备。可以把活性组份与药物组合物中常用的赋形剂例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水性或非水性载体、动植物脂肪、石蜡衍生物、二醇、各种增湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂一起混合。

这些组合物也可以以粉末形式存在以使它们能即时地溶于合适的载体例如无热原的无菌水中。

给药剂量将随要治疗的病症、要治疗的病人、给药方式和要考虑使用的化合物而变化。例如对于优选的化合物，通过口服或注射方式向成年人给药，该剂量可以包含50mg-3000mg/天。

本发明的另一个目的是一种制备方法，其特征在于：使式(II)的化合物其中X保留前面的定义，而OM代表酰基，与式(III)的化合物作用得到相应的式(IA)化合物，然后，如果需要的话，使式(IA)化合物与一种试剂的2’位羟基官能团作用，并且/或者如果合适的话，与一种酸作用，生成盐。

式(II)化合物与式(III)化合物的反应在一种溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基亚砜中进行。

2’位酯官能团的水解使用甲醇或盐酸水溶液进行。

皂化使用酸按照标准方法进行。

在欧洲专利申请596802中描述并且要求保护了用作原料化合物的式(II)中X代表H原子的化合物。

用作原料化合物的式(II)中X代表氟原子的化合物可以按照后面的试验部分中所指示的方法制备。

式III化合物是一个新化合物，它本身就是本发明的一个目的。

实施例111，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基-[[4-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]红霉素