[发明专利]8－氮杂二环[3,.2.1]辛－2－烯及－辛烷衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新的8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯和-辛烷衍生物，它们是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体。

由于它们的药理学性质，本发明化合物可用于治疗与中枢神经系统(CNS)的胆碱能系统有关的各种疾病或失调，与平滑肌收缩有关的疾病或失调，内分泌疾病或紊乱，与神经变性有关的疾病或失调，炎症性疾病或不适，疼痛，以及终止化学物质滥用所引起的戒断症状。

背景技术

内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发挥其生物效能，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)。

众所周知，在与记忆或识别有重要关系的大脑区域中，毒蕈碱样ACh受体从数量上要优于烟碱样ACh受体，因此，旨在开发治疗记忆相关病症药物的大量研究也都集中于合成毒蕈碱样Ach受体调节剂。

然而，近年来人们对烟碱样ACh受体调节剂的开发产生了极大兴趣。一些疾病与胆碱系统的变性有关，即阿尔茨海默(Alzheimer)型老年性痴呆，与酒精中毒有直接关系的器质性脑损伤疾病导致的血管性痴呆和识别损伤。的确，有数种CNS病可归因于胆碱能缺乏、多巴胺缺乏、肾上腺素能缺乏或5-羟色胺的缺乏。

本发明致力于提供可用于治疗或诊断用的新型烟碱样受体调节剂，这些调节剂的结构类似于WO98/54181(NeuroSearch A/S)中所述的化合物。

发明概述

本发明致力于提供新的烟碱样受体调节剂，这些调节剂可用于治疗与胆碱能受体，特别是烟碱样ACh受体(nAChR)有关的疾病或失调。

由于它们的药理学性质，本发明化合物可用于治疗与中枢神经系统(CNS)的胆碱能系统有关的各种疾病或失调，与平滑肌收缩有关的疾病或失调，内分泌疾病或紊乱，与神经变性有关的疾病或失调，炎症性疾病或不适，疼痛，以及终止化学物质滥用所引起的戒断症状。

本发明化合物还可以在多种诊断方法，特别是体内受体成像(神经成像)中用作诊断工具或监测药物，而且它们可以以标记或非标记形式使用。

本发明的第一个方面提供了标记或非标记形式的通式(I)化合物，或它的任何对映体或其任何混合物，或其可药用盐：其中

代表单键或双键；

R代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，单-或多-环芳基，或芳烷基；以及

R¹代表下式基团：

其中R²代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，氨基或荧光基团；或者

R¹代表单环或多环芳基，该芳基被选自以下的取代基取代一次或多次：烷基，环烷基，环烷基-烷基，链烯基，炔基，亚甲二氧基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，卤素，OCF₃，CN，氨基，氨基甲酰基，硝基，单环或多环芳基，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元单环杂环基，以及式-X-R′(-Y-R″)_n的基团；其中X和Y彼此独立地代表氧或硫，n为0，1或2，且R′和R″彼此独立地代表烷基或环烷基；或荧光基团；或者

R¹代表饱和，部分饱和或不饱和5-或6-元单环杂环基，该杂环基可被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，亚甲二氧基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，卤素，CF₃，OCF₃，CN，硫基(sulfanyl)，硝基，单环或多环芳基，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元单环杂环基，以及式-X-R′(-Y-R″)_n的基团；其中X和Y彼此独立地代表氧或硫，n为0，1或2，且R′和R″彼此独立地代表烷基或环烷基；或荧光基团；或者