[发明专利]p38－a激酶的抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗炎症的化合物，其含有连于苯基或其它芳基的哌嗪或哌啶等含N的杂环。具体地说，本发明公开了这种类型的新型化合物，以及用这些化合物和和其它化合物治疗心脏和肾脏疾病的方法。

背景领域

许多慢性和急性病被认为是与炎症应答的扰乱有关。许多细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF参与该应答。在调节炎症中这些细胞因子的活性至少部分地依赖于细胞信号通路中一种酶的激活，它是MAP激酶家族中的成员，通常被称为p38或被称为CSBP和RK。在生理化学应力刺激、用脂多糖或促炎细胞因子(如IL-1和TNF)处理后，该激酶被双重磷酸化激活。所以，p38激酶活性的抑制剂是有用的抗炎症药。

PCT申请WO98/06715、WO98/07425、WO98/28292和WO96/40143，本文全部引用作为参考，描述了p38激酶抑制剂和各种病状的关系。如这些申请中所描述的，p38激酶的抑制剂可用于治疗各种不同的与慢性炎症关联的疾病。这些申请罗列了类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合症、哮喘、成人呼吸困难综合症、中风、多次灌注损伤、CNS损伤如神经创伤和局部缺血、牛皮癣、再狭窄、脑型疟、慢性肺炎、硅肺病、肺肉瘤病、骨吸收病如骨质疏松、移植物抗宿主反应、Crohn’s病(局限性回肠炎)、溃疡性结肠炎包括炎症性肠病(IBD)和pyresis。

上述提到的PCR申请公开的化合物，是p38激酶的抑制剂，据说可用于治疗这些病状。这些化合物是在3-或4-位由哌嗪或哌啶环(通过甲酰胺键连接)取代的咪唑或吲哚。另外在WO/26525中，将哌嗪连于吲哚的化合物作为杀虫剂，本文也结合入作为参考。

美国专利No.5,719,135中公开了酪氨酸激酶抑制剂，其所含的哌啶或哌嗪环通过亚甲基在哌啶的1-位连接于各种芳族体系，其还必须含有稠合于吡啶环的γ内酰胺。美国专利No.5,663,346和WO96/22976中也公开了类似的化合物。PCT申请WO95/06032中公开了其它环状的酪氨酸激酶抑制剂。另外，WO94/20062中公开了作为蛋白激酶C抑制剂的橡实形化合物(balanoids)。这种橡实形化合物含有多个芳族体系，其包括至少一个至少为7元的环。本发明的方法中所用的一些化合物是已知的化合物。

发明公开

本发明涉及治疗炎症的方法，一般包括的病状为发明背景部分所描述的。已发现本发明化合物能抑制p38激酶，因此可用于治疗由该酶调节的疾病。以下将进一步讨论，与抑制p38β相比这些化合物优选抑制p38α。

用于本发明的化合物具有如下分子式：和它们药学上可接受的盐或它们的药物组合物，

式中Z是N或CR¹,R¹是非干扰性的取代基，

X¹和X²各是连接基，

Ar¹和Ar²是相同的或不同的，可任选为取代的C1-C20烃基残基，其中Ar¹和Ar²至少一个是任选取代的芳基，且条件是当X²是CH₂或其(电子)等排物时，X¹是CO或其(电子)等排物，且Ar²是任选取代的苯基，Ar¹不是任选取代的吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基取代基，且所述的任选取代的苯基不是任选取代的吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基，

Y是非干扰性的取代基，式中n是0-4的整数，且式中m是0-4的整数，l是0-3的整数。

较佳地，本发明所用的是下式的化合物和其药学上可接受的盐，

式中Ar¹是任选取代的呋喃基、噻吩基、带0、1或2个杂环N原子的苯基体系或带0、1、2或3个杂环N原子的萘基体系；

X¹是CO或其(电子)等排物；

Y是任选取代的烷基(1-6C)、任选取代的芳基(6-10C)或任选取代的芳基烷基(7-11C)；

n是0或1；

Z是CH或N；

X²是CH₂或其(电子)等排物；和

Ph是任选取代的苯基。