[发明专利]喹唑啉衍生物及其药物用途

说明书

本发明涉及一种具有食糜酶抑制活性的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐和药物组合物以及含有该化合物作为有效组份的食糜酶抑制剂。本发明还涉及一种生产喹唑啉衍生物的方法和合成其中间体的方法。

已知食糜酶存在于肥大细胞(MC)的分泌性颗粒中，该肥大细胞作为一种发炎细胞与炎症密切相关。而且，相似地，人类食糜酶主要广泛地存在于皮肤、心脏、血管壁、肠和其它组织的肥大细胞中(Mast CellProteases in Immunology and Biology；Caughey,G.H.,ed；MarcelDekker,Inc.:New York,1995)。已知人类肥大细胞随支气管哮喘、过敏性皮炎和其它过敏性疾病、动脉粥样硬化(Kaartinen等人，Circulation,1994,90,1669)、心肌梗塞(Kovanen等人，Circulation,1995,92,1084)以及其它循环系统疾病和风湿性关节炎(Gotis-Graham等人，Arthritis Rheum.,1997,40,479)而增加。而且，已经报道了遗传性食糜酶的多型性与湿症的发生有关(Mao等人，Lancet,1996,348,581)。人类食糜酶以与血管紧张素转变酶相同的方式特异性地从血管紧张素Ⅰ(Ang Ⅰ)生产血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)。血管紧张素Ⅱ与血压的调节、利尿的调节、心血管系统组织中的平滑肌细胞等的迁移和增殖、胞外基质的生长以及心血管系统的其它萎缩和重塑(Hideki Okunishi；Naibunpitsu-Tonyobyoka,1996,3(6),535)密切相关。据报道，由于食糜酶具有蛋白酶活性，它除了生产AngⅡ外，还具有下列作用：1)降解胞外基质(Vartio等人，J.Biol.Chem.,1981,256,471)，活化胶原酶(Kovanen等人，J.Biol.Chem.,1994,269,18134)，生产胶原(Kofford等人，J.Biol.Chem.,1997,272,7127)；2)引起发炎细胞素的释放，例如从胞外基质中释放TGFβ1(Taipale等人，J.Biol.Chem.,1995,270,4689)，并且生产IL-1β(Mizutani等人，J.Exp.Med.,1991,174,821)；3)使引起MCs分化和增殖的干细胞因子(SCF)的活化(Longley等人,Pro.Nat.Acad.Sci.,1997,94,9017)。而且已知大鼠食糜酶能通过IgE受体而引起MCs脱粒，释放化学介质例如组胺，部分水解低密度脂蛋白(LDL)的载脂蛋白，使变性的LDL掺入巨噬细胞中，并且把巨噬细胞转变为泡沫细胞(Mast Cell Proteases in Immunology and Biology；Caughey,G.H.,Ed；Marcel Dekker,Inc.:New York,1995)。

另一方面，低分子量的食糜酶抑制剂已经在文献中公开(Protease Inhibitors；Barrett等人，eds.；Elssevier ScienceB.V.:Amsterdam,1986)。而且，近来已经有人类食糜酶肽抑制剂α-酮酸衍生物(WO-A-93-25574,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995,92,6738)和α,α-二氟-β-酮酸衍生物(JP-A-9-124691)，有肽模拟物抑制剂三氟甲基酮衍生物(WO-A-96-33974、JP-A-10-53579)和α,α-二氟-β-酮酸衍生物(JP-A-10-7661)，有非肽抑制剂咪唑啉二酮衍生物(J.Med.Chem.,1979,40,2156)、喹唑啉衍生物(WO97-11941)、苯基酯衍生物(JP-A-10-87567)等。然而，没有作为药物的商业化例子。上述有关食糜酶的报道提示食糜酶在损伤组织的发炎、修复和治愈的过程中起着重要的作用。也就是说，它把发炎组织中的胞外基质分解了，释放并且活化了发炎细胞素，引起细胞迁移和增殖，复制胞外基质，并且使组织修复。相信在发炎过程中过分地反应与各种疾病有关。因此，通过抑制食糜酶和抑制由食糜酶引起的血管通透性的恶化，用作预防和治疗过下列疾病的药物：过敏性疾病例如支气管哮喘、荨麻疹、特异性皮炎、肥大细胞增生症、睑硬结、风湿性疾病例如关节炎、由AngⅡ生产的不正常恶化引起的心脏病和循环系统疾病例如心功能不全、心动过速、心脏停滞疾病、高血压、动脉粥样硬化、周围循环疾病、PCTA后血管重复收缩、糖尿病性肾病或非糖尿病性肾病、冠状病包括心肌梗塞、血管内皮病或伴随着动脉硬化或动脉粥样化的血管病。